6 mars 1899 – L’aspirine est brevetée par les chercheurs allemands

Histoire et contes de l’aspirine – L’héroïne et l’aspirine sont-elles le même créateur ?Les laboratoires Bayer, qui ont inventé l’acide acétylsalicylique en 1897, le baptisent AspirineLe laboratoire allemand Dreser met au point un procédé de fabrication de l’aspirine et dépose le brevet à Munich le 6 mars 1899. Doté de grandes propriétés analgésiques, le produit a aussi la faculté de faire baisser la fièvre. C’est l’aboutissement d’une très longue recherche. Elle remonte à la découverte par les Sumériens et le Grec Hippocrate des propriétés antidouleur de l’écorce de saule.

Le 10 août 1897, le chimiste allemand Felix Hoffmann (1868-1946) a synthétisé l’acide acétylsalicylique (AAS) sous une forme stable utilisable pour des applications médicales. En 1899, il a été commercialisé pour la première fois sous le nom commercial d’Aspirine en travaillant pour la société pharmaceutique allemande Bayer. L’AAS, l’ingrédient actif de l’aspirine, a été découvert pour la première fois à partir de l’écorce du saule en 1763 par Edward Stone du Wadham College, Université d’Oxford.

Le nom de la marque est l’aspirine. Hoffmann, qui cherchait un analgésique efficace pour les rhumatismes de son père, a réussi à synthétiser l’acide acétylsalicylique en août 1897. Il sera plus tard commercialisé sous le nom d’aspirine – « a » pour « acétyle » et « spirine » pour Spirea, le nom du genre de la plante source de l’acide salicylique, l’agent analgésique. Ce mois d’août, soit dit en passant, fut une période particulièrement fertile pour Hoffmann : ce mois-là le vit également synthétiser de l’héroïne, ce qu’il accomplit accidentellement en tentant d’acétyler de la morphine pour produire de la codéine. De toute évidence, cette découverte n’a pas marché comme l’aspirine. Les bienfaits de l’acide salicylique en tant qu’analgésique et réducteur de fièvre étaient connus depuis l’Antiquité. L’acide salicylique, un extrait d’écorce de saule, se trouvait couramment dans les pommades et les thés de l’époque. Bien qu’efficace pour réduire la douleur et les symptômes de la fièvre, il peut également entraîner des effets secondaires assez désagréables, notamment une irritation de l’estomac.

Histoire de l’aspirineL’histoire de l’aspirine (également connue sous le nom d’acide acétylsalicylique ou AAS) et de son utilisation médicale et des substances apparentées remonte à l’Antiquité, bien que l’AAS pur n’ait été fabriqué et commercialisé que depuis 1899. Des médicaments à base de saule et d’autres plantes riches en salicylate apparaissent dans les papyrus égyptiens de pharmacologie pharaonique du deuxième millénaire avant notre ère. Hippocrate a fait référence à leur utilisation du thé salicylique pour réduire les fièvres vers 400 avant notre ère et faisait partie de la pharmacopée de la médecine occidentale dans l’Antiquité classique et au Moyen Âge. L’extrait d’écorce de saule est devenu reconnu pour ses effets spécifiques sur la fièvre, la douleur et l’inflammation au milieu du XVIIIe siècle. Lewis et Clark auraient utilisé du thé à l’écorce de saule en 1803-1806 comme remède contre la fièvre pour les membres de la célèbre expédition. Au XIXe siècle, les pharmaciens expérimentaient et prescrivaient une variété de produits chimiques liés à l’acide salicylique, le composant actif de l’extrait de saule.                                   En 1853, le chimiste Charles Frédéric Gerhardt a traité le chlorure d’acétyle avec du salicylate de sodium pour produire pour la première fois de l’acide acétylsalicylique ; dans la seconde moitié du XIXe siècle, d’autres chimistes universitaires ont établi la structure chimique du composé et conçu des méthodes de synthèse plus efficaces. En 1897, les scientifiques de la société pharmaceutique et colorante Bayer ont commencé à étudier l’acide acétylsalicylique en tant que substitut moins irritant des médicaments standard à base de salicylate. En 1899, Bayer avait surnommé ce médicament Aspirine et le vendait dans le monde entier. Le mot aspirine était le nom de marque de Bayer, plutôt que le nom générique du médicament ; cependant, les droits de Bayer sur la marque ont été perdus ou vendus dans de nombreux pays. La popularité de l’aspirine a augmenté au cours de la première moitié du XXe siècle, stimulée par son efficacité à la suite de la pandémie de grippe espagnole de 1918, et la rentabilité de l’aspirine a conduit à une concurrence féroce et à la prolifération des marques et des produits d’aspirine. Certains des décès dus à la grippe de 1918 étaient probablement dus à un empoisonnement à l’aspirine. La popularité de l’aspirine a décliné après le développement de l’acétaminophène/paracétamol en 1956 et de l’ibuprofène en 1962. Dans les années 1960 et 1970, John Vane et d’autres ont découvert le mécanisme de base des effets de l’aspirine, tandis que des essais cliniques et d’autres études des années 1960 aux années 1980 ont établi l’efficacité de l’aspirine comme agent anti-coagulant qui réduit le risque de maladies de la coagulation. Les ventes d’aspirine ont considérablement repris au cours des dernières décennies du XXe siècle et restent fortes au XXIe avec une utilisation généralisée comme traitement préventif des crises cardiaques et des accidents vasculaires cérébraux.

Histoire ancienne des salicylates  Les médicaments dérivés des saules et d’autres plantes riches en salicylates font partie de pharmacopées remontant au moins à l’ancien Sumer. Une tablette de pierre contenant un texte médical de la Troisième Dynastie d’Ur, datée d’env. 2000 avant JC, répertorie le saule parmi d’autres remèdes à base de plantes et d’animaux ; cependant, aucune indication n’est donnée. La première référence spécifique au saule et au myrte (une autre plante riche en salicylate) utilisés pour des conditions susceptibles d’être affectées par leurs propriétés analgésiques, antipyrétiques et anti-inflammatoires provient de l’Ebers Papyrus, un texte médical égyptien de ca. 1543 av. J.-C., probablement une copie d’un texte datant de l’époque de la tablette d’Ur.Les préparations d’écorce de saule sont devenues une partie standard de la matière médicale de la médecine occidentale en commençant au moins avec le médecin grec Hippocrate au cinquième siècle avant JC ; il le recommandait pour soulager les douleurs de la maternité et pour faire baisser la fièvre. L’encyclopédiste romain Celsius, dans son De Medicina de ca. 30 après JC, a suggéré l’extrait de feuille de saule pour traiter les quatre signes de l’inflammation : rougeur, chaleur, gonflement et douleur. Les traitements au saule sont également apparus dans le De Materia Medica de Dioscoride et dans l’Histoire naturelle de Pline l’Ancien. À l’époque de Galien, le saule était couramment utilisé dans tous Les mondes romain et arabe, comme une petite partie d’une grande pharmacopée botanique en pleine croissance.18e et 19e siècles

Edward Stone a découvert que l’écorce du saule blanc (Salix alba) pouvait remplacer l’écorce péruvienne dans le traitement de la fièvre.  Le tournant majeur pour les médicaments à base de salicylate est survenu en 1763, lorsqu’une lettre de l’aumônier anglais Edward Stone a été lue lors d’une réunion de la Royal Society, décrivant le pouvoir spectaculaire de l’extrait d’écorce de saule pour guérir la fièvre – une constellation mal définie de symptômes, y compris fièvre intermittente, douleur et fatigue, qui faisaient principalement référence au paludisme. Inspiré par la doctrine des signatures pour rechercher un traitement contre la fièvre près des eaux saumâtres qui étaient connues pour la provoquer, Stone avait goûté l’écorce d’un saule en 1758 et avait remarqué une astringence rappelant la cure standard – et coûteuse – de la fièvre d’Écorce péruvienne. Il a recueilli, séché et réduit en poudre une quantité substantielle d’écorce de saule et, au cours des cinq années suivantes, l’a testée sur un certain nombre de personnes souffrant de fièvre et de fièvre. Dans sa lettre, Stone a rapporté un succès constant, décrivant les effets de l’extrait de saule comme identiques à ceux de l’écorce péruvienne, bien qu’un peu moins puissants. (En fait, l’ingrédient actif de l’écorce péruvienne était la quinine, qui s’attaquait à la cause infectieuse du paludisme, tandis que l’ingrédient actif de l’extrait de saule, la salicine, soulageait les symptômes du paludisme mais ne pouvait pas le guérir.) La lettre de Stone (attribuée à tort à Edmund plutôt qu’Edward Stone) a été imprimé dans Philosophical Transactions, et à la fin du 18e siècle, le saule gagnait en popularité en tant que substitut peu coûteux de l’écorce péruvienne.Au 19ème siècle, alors que la jeune discipline de la chimie organique commençait à se développer en Europe, les scientifiques ont tenté d’isoler et de purifier les composants actifs de nombreux médicaments, dont l’écorce de saule. Après des tentatives infructueuses des chimistes italiens Brugnatelli et Fontana en 1826, Joseph Buchner obtint des cristaux de salicine relativement purs en 1828 ; l’année suivante, Henri Leroux a développé une meilleure procédure pour extraire des rendements modestes de salicine. En 1834, le pharmacien suisse Johann Pagenstecher découvre ce qu’il pense être une nouvelle substance anti-douleur, isolée du remède commun de la reine des prés (Spiraea ulmaria). En 1838, le chimiste italien Raffaele Piria a trouvé une méthode pour obtenir une forme acide plus puissante d’extrait de saule, qu’il a nommé acide salicylique. Le chimiste allemand qui avait travaillé pour identifier l’extrait de Spiraea, Karl Jacob Löwig, s’est vite rendu compte qu’il s’agissait en fait du même acide salicylique que Piria avait trouvé.Au milieu des décennies du XIXe siècle, l’utilisation de médicaments à base de salicylate – y compris la salicine, l’acide salicylique et le salicylate de sodium – a considérablement augmenté, et les médecins savaient de plus en plus à quoi s’attendre de ces médicaments : réduction de la douleur, de la fièvre et de l’inflammation. Cependant, les effets secondaires désagréables, notamment l’irritation gastrique, limitaient leur utilité. Dans les années 1880, l’industrie chimique allemande, stimulée par le développement lucratif de colorants à base de goudron de houille, se diversifiait pour étudier le potentiel de nouveaux médicaments dérivés du goudron. Le tournant a été l’avènement de l’Antifebrine de Kalle & Company, la version de marque du célèbre dérivé de colorant acétanilide, dont les propriétés antipyrétiques ont été découvertes par accident en 1886. Le succès d’Antifebrine a inspiré Carl Duisberg, le directeur de la recherche de la petite entreprise de teinture Friedrich Bayer & Company, à lancer une recherche systématique d’autres antipyrétiques chimiques. Les chimistes de Bayer ont rapidement développé la phénacétine, suivie des sédatifs Sulfonal et Trinal.

Synthèse d’ASA Après avoir pris le contrôle de la direction générale de Bayer en 1890, Duisberg a commencé à étendre le programme de recherche de médicaments de l’entreprise. Il a créé un groupe pharmaceutique pour créer de nouveaux médicaments, dirigé par l’ancien chimiste universitaire Arthur Eichengrün, et un groupe de pharmacologie pour tester les médicaments, dirigé par Heinrich Dreser (à partir de 1897, après des périodes sous Wilhelm Siebel et Hermann Hildebrandt). En 1894, le jeune chimiste Felix Hoffman rejoint le groupe pharmaceutique. Dreser, Eichengrün et Hoffman seraient les personnages clés du développement de l’acide acétylsalicylique en tant que médicament Aspirine (bien que leurs rôles respectifs aient fait l’objet de certaines controverses).En 1897, Hoffman a commencé à travailler pour trouver un substitut moins irritant à l’acide salicylique. Il est généralement admis qu’il s’est tourné vers cette idée parce que son père souffrait des effets secondaires de la prise de salicylate de sodium pour les rhumatismes. D’autres chimistes avaient également tenté cela auparavant, en acétylant l’acide salicylique pour fabriquer de l’acide acétylsalicylique (AAS). Charles Frederic Gerhardt fut le premier à préparer l’acide acétylsalicylique en 1853. Au cours de ses travaux sur la synthèse et les propriétés de divers anhydrides d’acides, il mélangea le chlorure d’acétyle avec un sel de sodium de l’acide salicylique (salicylate de sodium). Une réaction vigoureuse s’est ensuivie et la masse fondue résultante s’est rapidement solidifiée. Puisqu’aucune théorie structurale n’existait à cette époque, Gerhardt appela le composé qu’il obtint « anhydride salicylique-acétique». Lorsque Gerhardt a essayé de dissoudre le solide dans une solution diluée de carbonate de sodium, il s’est immédiatement décomposé en sels de sodium des acides salicylique et acétique. En 1859, von Gilm produisit de l’AAS (qu’il appela « acetylirte Salicylsäure », acide salicylique acétylé) par une méthode différente, la réaction de l’acide salicylique et du chlorure d’acétyle. En 1869, Schröder, Prinzhorn et Kraut ont répété les synthèses de Gerhardt (à partir du salicylate de sodium) et de von Gilm (à partir de l’acide salicylique) et ont conclu que les deux réactions donnaient le même composé – l’acide acétylsalicylique. (Prinzhorn est crédité dans l’article d’avoir mené les expériences.) Ils étaient les premiers à lui attribuer la structure correcte avec le groupe acétyle connecté à l’oxygène phénolique.La procédure de Kraut était même utilisée par la société pharmaceutique Heydenpour fabriqué de l’ASA sans marque. Cependant, les méthodes publiées ne produisaient pas d’ASA pur, même si la méthode de Kraut était suffisamment efficace pour être utile. Il est probable que Hoffman ait commencé par recréer les méthodes publiées. Le 10 octobre 1897 (selon ses cahiers de laboratoire), Hoffman a trouvé une meilleure méthode pour fabriquer de l’ASA, à partir d’acide salicylique chauffé au reflux avec de l’anhydride acétique. Eichengrün a envoyé de l’ASA au groupe de pharmacologie de Dreser pour des tests, et les premiers résultats ont été très positifs. La prochaine étape aurait normalement été des essais cliniques, mais Dreser s’est opposé à une enquête plus approfondie sur l’AAS en raison de la réputation de l’acide salicylique d’affaiblir le cœur, peut-être un effet secondaire des doses élevées souvent utilisées pour traiter les rhumatismes. Le groupe de Dreser fut bientôt occupé à tester le prochain succès chimique de Felix Hoffman : la diacétylmorphine (que l’équipe de Bayer qualifia bientôt d’ héroïneà cause du sentiment héroïque qu’il leur a donné). Eichengrün, frustré par le rejet de l’ASA par Dreser, s’est rendu directement chez le représentant de Bayer à Berlin, Felix Goldmann, pour organiser des essais discrets avec des médecins. Bien que les résultats de ces essais aient également été très positifs, sans rapport sur les complications typiques de l’acide salicylique, Dreser a toujours hésité.

Cependant, Carl Duisberg est intervenu et a programmé des tests complets. Bientôt, Dreser a admis le potentiel d’ASA et Bayer a décidé de poursuivre la production. Dreser a rédigé un rapport des résultats pour faire connaître le nouveau médicament ; il y a omis toute mention de Hoffman ou d’Eichengrün. Il serait également le seul des trois à recevoir des redevances pour le médicament (pour l’avoir testé), car il n’était éligible à aucun brevet que les chimistes auraient pu obtenir pour le créer. Pendant de nombreuses années, cependant.

La controverse sur qui était principalement responsable du développement de l’aspirine s’est propagée pendant une grande partie du XXe siècle et jusqu’au XXIe. Bien que l’origine de l’aspirine soit issue de la recherche universitaire et que Bayer n’ait pas été le premier à la produire commercialement, Bayer insiste sur le fait que « le principe actif de l’aspirine, l’acide acétylsalicylique, a été synthétisé pour la première fois sous une forme chimiquement pure et donc stable en 1897 par un jeune chimiste travaillant pour Bayer, le Dr Felix Hoffmann. Les historiens et d’autres ont également contesté les premiers récits de Bayer sur la synthèse de Bayer, dans lesquels Hoffman était principalement responsable de la percée de Bayer. En 1949, peu de temps avant sa mort, Eichengrün a écrit un article, « Cinquante ans d’Asprin », affirmant qu’il n’avait pas dit à Hoffman le but de ses recherches, ce qui signifie que Hoffman a simplement réalisé le plan de recherche d’Eichengrün, et que la drogue n’aurait jamais été commercialisée sans sa direction.

Cette affirmation a ensuite été étayée par des recherches menées par l’historien Walter Sneader. Axel Helmstaedter, secrétaire général de la Société internationale d’histoire de la pharmacie, a par la suite remis en question la nouveauté des recherches de Sneader, notant que plusieurs articles antérieurs discutaient en détail de la controverse Hoffmann-Eichengrün. Bayer a répliqué à Sneader dans un communiqué de presse déclarant que selon les archives, Hoffmann et Eichengrün occupaient des postes égaux et qu’Eichengrün n’était pas le superviseur de Hoffmann. Hoffmann a été nommé sur le brevet américain en tant qu’inventeur, ce que Sneader n’a pas mentionné. Eichengrün, qui a quitté Bayer en 1908, a eu de multiples occasions de revendiquer la priorité et ne l’avait jamais fait avant 1949 ;

Nommer le médicament

Spirea, ou reine des prés, est l’homonyme allemand de Spirsäure (acide salicylique), et finalement d’aspirine.

Le nom Aspirine est dérivé du nom du produit chimique ASA— Acetylspirsäure en allemand. Spirsäure (acide salicylique) a été nommé pour la plante reine des prés, Spirea ulmaria, dont il pourrait être dérivé. L’aspirine a pris a- pour l’acétylation, -spir- de Spirsäure, et a ajouté -in comme terminaison typique du nom d’un médicament pour le rendre facile à dire. Lors de la dernière série de propositions de dénomination qui ont circulé par Bayer, il s’agissait d’Aspirine et d’Euspirine ; L’aspirine, craignaient-ils, pourrait rappeler aux clients l’aspiration, mais Arthur Eichengrün a fait valoir que l’UE– (qui signifie « bon ») était inapproprié car il indiquait généralement une amélioration par rapport à une version antérieure d’un médicament similaire. Étant donné que la substance elle-même était déjà connue, Bayer avait l’intention d’utiliser le nouveau nom pour établir son médicament comme quelque chose de nouveau ; en janvier 1899, ils optèrent pour l’aspirine.

Droits et vente

Sous la direction de Carl Duisberg, Bayer était fermement attaché aux normes des médicaments éthiques, par opposition aux médicaments brevetés. Les médicaments éthiques étaient des médicaments qui ne pouvaient être obtenus que par l’intermédiaire d’un pharmacien, généralement sur ordonnance d’un médecin. La publicité directe auprès des consommateurs était considérée comme contraire à l’éthique et fortement combattue par de nombreuses organisations médicales ; c’était le domaine des médicaments brevetés. Par conséquent, Bayer s’est limité à commercialiser l’aspirine directement auprès des médecins. Lorsque la production d’aspirine a commencé en 1899, Bayer a envoyé de petits paquets du médicament aux médecins, pharmaciens et hôpitaux, les informant des utilisations de l’aspirine et les encourageant à publier sur les effets et l’efficacité du médicament. Au fur et à mesure que des résultats positifs arrivaient et que l’enthousiasme grandissait, Bayer cherchait à obtenir des brevets et des marques dans la mesure du possible. Il n’était pas éligible au brevet en Allemagne (bien qu’il ait été brièvement accepté avant que la décision ne soit annulée), mais l’aspirine a été brevetée en Grande-Bretagne (déposée le 22 décembre 1898) et aux États-Unis (brevet américain 644 077 délivré le 27 février 1900). Le brevet britannique a été annulé en 1905, le brevet américain a également été assiégé mais a finalement été confirmé.Lorsque Hoffmann a produit son acide acétylsalicylique, pas moins que le chef du laboratoire pharmaceutique de Bayer, Heinrich Dreser, l’a essayé pour évaluer sa toxicité potentielle. Satisfait que cela représente un véritable bond en avant, Dreser a accéléré le nouveau médicament des tests sur les animaux et les humains à une demande de brevet. La demande a été rejetée en Allemagne, car il s’est avéré que Hoffmann n’avait pas réellement inventé l’acide acétylsalicylique : deux chimistes, l’un allemand et l’autre français, avaient synthétisé la substance des décennies plus tôt. Hoffmann, cependant, a été le premier à le synthétiser sous une forme stable et utilisable. L’office américain des brevets n’a pas hésité à accorder la priorité et a délivré un brevet à Hoffmann et Bayer, qui ont lancé une campagne de marketing mondiale agressive. L’office allemand des brevets a également fait son apparition et Bayer AG détient toujours les droits sur le nom commercial de l’ aspirine dans plus de 80 pays.

Ailleurs, comme aux États-Unis, le mot est souvent utilisé de manière générique pour désigner presque toutes les marques d’acide acétylsalicylique et même d’autres analgésiques en vente libre.  Manœuvre légale mise à part, le médicament miracle d’Hoffmann était une mine d’or. Bayer a certainement fait le ménage, vu qu’il détenait le monopole de l’aspirine jusqu’à la fin de la Première Guerre mondiale.  Après la défaite de l’Allemagne, Bayer a été contraint de vendre ses usines de production américaines dans le cadre des réparations de guerre. Une société américaine, Sterling, a acquis les droits de commercialisation de l’aspirine sous son propre nom aux États-Unis.

Bien que l’aspirine ne soit pas sans effets secondaires – le syndrome de Reye est associé à une réaction à l’acide acétylsalicylique – elle reste l’un des analgésiques les plus utilisés au monde.

https://labrys.ru/fr/furniture/aspirin-acetilsalicilovaya-kislota-acetilsalicilovaya-kislota/

https://www.wired.com/2009/03/march-6-1899-tales-of-hoffmanns-aspirin/

http://scihi.org/felix-hoffmann-aspirin/