5 mai 2018 – Stanley Falkow, microbiologiste américain

« Géant dans le domaine de la microbiologie », le chercheur de Stanford a identifié les mécanismes par lesquels la résistance aux antibiotiques se propage et a joué un rôle clé dans le développement du clonage d’ADN.

Stanley Falkow, PhD, a souvent proclamé : « Je n’ai jamais rencontré un microbe que je n’aimais pas. »Falkow, professeur émérite de microbiologie et d’immunologie à la Stanford University School of Medicine , a passé la majeure partie de sa vie à défendre la cause des minuscules créatures qui ont coévolué pour vivre en paix avec les humains. Il est considéré par beaucoup comme le père du domaine de la pathogénicité bactérienne – l’étude de la façon dont les bactéries provoquent des maladies humaines. Il a également surmonté des problèmes d’anxiété en s’exprimant à l’échelle nationale contre l’utilisation systématique d’antibiotiques dans l’alimentation animale et s’est consacré à l’encadrement de plus de 100 étudiants et chercheurs postdoctoraux, dont beaucoup ont ensuite créé leurs propres laboratoires très performants dans le monde entier.Ses collègues de Stanford et du monde entier pleurent maintenant sa perte.

Falkow est décédé le 5 mai à son domicile de Portola Valley, en Californie, en raison de complications du syndrome myélodysplasique et de plusieurs accidents vasculaires cérébraux ultérieurs. Il avait 84 ans. À ses côtés se trouvaient sa femme et collègue professeure de Stanford, Lucy Tompkins , MD, PhD; son ami, collègue et ancien étudiant David Relman , PhD; et son assistante de longue date Sara Fisher.« Sans aucun doute, Stanley Falkow était un géant dans le domaine de la microbiologie. Mais plutôt que ses réalisations scientifiques, il était plus fier des nombreux étudiants qu’il a encadrés avec plaisir au cours de sa longue carrière », a déclaré  Lloyd Minor , MD, doyen de l’École de médecine. «Il a invariablement détourné toute mention de ses propres succès et récompenses par une discussion sur les nombreuses autres personnes avec lesquelles il souhaitait pouvoir partager cet honneur. Il nous manquera énormément, non seulement au sein de la communauté de Stanford, mais dans le monde entier. »La joie des sciences

Ses collègues et les membres de sa famille se souviennent de lui pour son dévouement et sa générosité désintéressée envers ses étudiants, son esprit ironique et autodérision et son étrange capacité à poser les questions créatives, inattendues et perspicaces nécessaires pour faire avancer la science vers de nouvelles découvertes. En dehors du laboratoire, il aimait pêcher à la mouche dans la rivière Bitterroot près de sa résidence secondaire à Hamilton, Montana, attacher des mouches et, plus tard dans la vie, piloter de petits avions.Au cours de sa carrière, Falkow a identifié les mécanismes par lesquels la résistance aux antibiotiques se propage. Il a joué un rôle clé dans le développement du clonage de l’ADN et a siégé à un comité organisé pour évaluer la sécurité de la technologie de l’ADN recombinant. Plus tard dans sa carrière, il a observé l’aube du séquençage d’ADN à grande échelle et a immédiatement réalisé son potentiel pour l’aider à accomplir l’un de ses souhaits les plus chers : identifier les changements génétiques qui rendaient des bactéries généralement inoffensives potentiellement mortelles pour leurs hôtes humains.Les recherches de Falkow ont permis de découvrir les causes moléculaires de maladies humaines aussi variées que les maladies diarrhéiques, la peste, les intoxications alimentaires, la coqueluche, les ulcères et la fièvre des griffes du chat. Mais, bien que ses découvertes soient directement applicables à la santé humaine, il est arrivé à ses découvertes en abordant les problèmes scientifiques du point de vue des bactéries qu’il trouvait si fascinantes.« Stanley était l’une de ces rares personnes qui ont vraiment vécu et incarné la joie de la science », a déclaré Relman, professeur de microbiologie et d’immunologie à Stanford et ancien chercheur postdoctoral au laboratoire de Falkow. « Pour lui, la science n’a jamais été un combat. C’était amusant à chaque instant le long du chemin. Et il l’a montré dans son sourire, dans le rythme de son discours et même dans la façon dont il a construit ses phrases. « Quelle bonne question », disait-il. Ou ‘Je me demande pourquoi cela pourrait être?’ Il aimait la science pour sa beauté, pour l’intrigue, pour le plaisir.En 2008, Falkow, qui était titulaire de la chaire Robert W. et Vivian K. Cahill en recherche sur le cancer, a reçu le Lasker-Koshland Award for Special Achievement in Medical Science – un prix souvent appelé « America’s Nobel ». Le prix spécial de réalisation est décerné une fois tous les deux ans pour commémorer une vie de contribution et de service scientifique. Plus récemment, Falkow a reçu la National Medal of Science 2015 pour ses études sur la façon dont les bactéries peuvent causer des maladies humaines et sur la propagation de la résistance aux antibiotiques. Mais sa réalisation la plus fière a été son élection en 2007 à la Royal Society du Royaume-Uni en tant que membre étranger.« Cela signifiait le monde pour lui », a déclaré Tompkins, professeur de médecine Lucy Becker et professeur de microbiologie et d’immunologie. « Il pleurait quand il m’a appelé pour m’annoncer la nouvelle. Il était tellement anglophile, et c’était un honneur incroyable. Lorsqu’on lui a demandé de signer le livre des membres – le même livre signé par Charles Darwin et Christopher Wren – il était si nerveux qu’il a laissé tomber la plume d’oie par terre. Quand il a signé, sa signature était extrêmement petite. Il était tellement bouleversé.Falkow a d’abord fait sa marque dans la science en identifiant l’existence dans les bactéries de cercles extrachromosomiques d’ADN appelés épisomes ou plasmides. Il a ensuite montré dans une série d’expériences élégantes que ces morceaux d’ADN pouvaient être transférés même entre des bactéries éloignées pour leur conférer de nouveaux traits, tels que la résistance aux antibiotiques ou la capacité de produire des toxines pathogènes.

« J’appellerais Stanley le scientifique d’un scientifique », a déclaré David Schneider , PhD, professeur et titulaire de la chaire de microbiologie et d’immunologie. « Ses expériences étaient belles. Mais plus que cela, sa personnalité était extrêmement généreuse et son sens de l’humour contribuait à rassembler les gens. Il est inhabituel dans le nombre de scientifiques qui ont réussi à sortir de son laboratoire et dans la façon dont ils s’entendent tous bien les uns avec les autres. C’est une bonne chose pour le terrain.                                 « Stanley a vécu et agi comme s’il n’allait jamais manquer d’idées », a déclaré Manuel Amieva , MD, PhD, professeur agrégé de pédiatrie, de microbiologie et d’immunologie et ancien boursier postdoctoral de Falkow. « Il était incroyablement généreux, insistant pour que ses étudiants quittent son laboratoire non seulement avec des idées pour de futures recherches, mais avec des projets entiers et des systèmes d’animaux modèles avec lesquels lancer leur propre carrière. »

« Les bactéries ont perdu un bon ami », a déclaré le maréchal Bloom , PhD, directeur associé pour la gestion scientifique des Rocky Mountain Laboratories à Hamilton, Montana, une division de l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses. « La portée de son héritage scientifique est presque incalculable, et sa perte se fera sentir dans le monde entier. »Trouver l’inspiration à la bibliothèque

Falkow est né en 1934 à Albany, New York. Son père avait immigré de Kiev avant la Première Guerre mondiale et sa mère est née aux États-Unis après que sa famille a immigré de Pologne. Sa première langue à la maison était le yiddish. En 1943, sa famille a déménagé à Newport, Rhode Island, et Falkow a attrapé le virus.«D’une manière ou d’une autre, j’ai découvert la bibliothèque publique et je suis tombé sur un livre intitulé  Microbe Hunters  de Paul de Kruif», se souvient-il dans une rétrospective de carrière autobiographique publiée en 2008 dans l’ Annual Review of Microbiology . « De Kruif décrit en détail les chasseurs de microbes Louis Pasteur, Robert Koch, Paul Ehrlich, Elie Metchnikoff et d’autres, qui ont montré que les microbes pouvaient causer des maladies. … Ces chasseurs de microbes sont devenus et restent mes héros. Leur quête pour comprendre les microbes était pour moi l’aventure la plus extraordinaire que je pouvais imaginer. C’est toujours le cas.

En tant qu’enfant entreprenant de 11 ans, Falkow a troqué son temps de travail au magasin de jouets local contre un microscope Gilbert Co. Hall of Science avec lequel il a eu son premier aperçu du monde qui le fascinerait pour le reste de sa vie – bactéries nager dans du lait avarié. « A l’âge de 11 ans, j’ai décidé de devenir bactériologiste », se souvient-il.Lycéen indifférent, Falkow a réussi en 1951 à décrocher une acceptation à l’Université du Maine (il a appris plus tard que tous les étudiants de l’extérieur de l’État étaient acceptés afin d’augmenter les frais de scolarité de l’université) où il a fait face à une bosse sur la route. : « J’ai soudain réalisé que j’étais tombé amoureux d’un fantasme que j’avais évoqué à partir d’une description dans un livre », écrit-il. Il s’est lancé dans ses études et a cimenté son amour pour les microbes lorsqu’il a obtenu un poste d’été non rémunéré au laboratoire clinique de l’hôpital de Newport, aidant un bactériologiste à identifier les infections des patients.

Là, il a commencé à comprendre la danse délicate entre les bactéries pathogènes et leurs hôtes humains. Il passera le reste de sa vie à essayer de tracer cette chorégraphie complexe et à partager son enthousiasme avec les étudiants.

« Je n’ai jamais pensé que les bactéries étaient aussi intéressantes jusqu’à ce que j’entende tout ce que Stanley m’a dit qu’elles pouvaient faire », a déclaré Amieva. « Il était tellement charismatique et racontait toutes ces histoires sur le fait d’être du côté des microbes. Certaines personnes disent que Stanley lui-même était contagieux – sa personnalité et son humour pourraient vous accrocher et vous attirer. Je me suis retrouvé à vouloir en savoir plus, c’est pourquoi j’ai concentré mes recherches sur les maladies infectieuses.Faire face à l’anxiété

En 1955, Falkow a commencé ses études supérieures à l’Université du Michigan, mais des attaques de panique récurrentes l’ont rapidement amené à abandonner et à reprendre son travail à l’hôpital. Bien qu’il ait terminé avec succès des études supérieures puis des études postdoctorales – d’abord à l’Université Brown, puis au Walter Reed Army Institute of Research – son anxiété persistante et son agoraphobie en développement, dont il parlait librement, ont coloré son début de vie professionnelle. Il a décrit «vivre [sa] vie à la fois scientifiquement et personnellement dans une sorte de cocon, toujours à moitié effrayé et prêt à courir à tout moment». Un collègue de l’hôpital lui a appris à pêcher à la mouche pour tenter de soulager son anxiété, déclenchant un amour pour la vie.« Quand j’ai rencontré Stan pour la première fois en tant qu’étudiant diplômé à Georgetown en 1967, il venait directement au laboratoire depuis son domicile ou sa thérapie et restait toute la journée », a déclaré Tompkins. « Il nous envoyait chercher des sandwichs pour ne pas avoir à partir. »

Au cours de ses études supérieures, Falkow a découvert une nouvelle façon pour les bactéries de se transmettre certains traits les unes aux autres par le transfert de plasmides, qui sont séparés des chromosomes bactériens. L’un de ces traits transférables au plasmide était, de manière cruciale, la capacité de décomposer les composés qui tueraient normalement la cellule bactérienne.Maintenant à Georgetown, lui et ses étudiants ont étudié la base moléculaire de la façon dont les plasmides codant pour ces facteurs de résistance aux antibiotiques, ou facteurs R, étaient transmis entre les bactéries individuelles.

C’est là que Falkow a également découvert son amour de l’enseignement et du mentorat, une compétence qu’il a cultivée tout au long de sa vie. « Le rôle du mentor est celui d’un conseiller ou d’un conseiller », écrit-il dans sa rétrospective. « Cela ne peut pas être une amitié au sens habituel du terme ni être paternaliste. … Cela exige une honnêteté et une confiance absolues. De nombreuses générations d’étudiants bénéficieraient de l’attention particulière portée par Falkow à ce rôle.

« Stanley était incroyablement doué dans sa capacité à faire ressortir le meilleur des gens », se souvient Amieva. « J’essaie de penser à sa générosité envers moi et de l’imiter avec mes élèves. »

Denise Monack , PhD, en est un exemple. Pendant 14 ans, elle a travaillé comme responsable du laboratoire de Falkow à Stanford, travaillant et publiant aux côtés de ses nombreux étudiants diplômés et boursiers postdoctoraux. Mais Falkow était préoccupée par son avenir. « Elle a pu publier, mais elle était coincée ici, et il n’y avait aucun moyen pour elle d’avancer dans le système », a-t-il déclaré dans un article de 2017 sur ses compétences en mentorat. « Elle donnait essentiellement beaucoup de ses connaissances et de ses compétences à d’autres personnes. »

Monack a raconté : « Il a dit : ‘Tu sais, Denise, je pense vraiment que tu serais plus heureuse à l’avenir si tu obtenais ton doctorat. Quand j’irai dans la grande boîte de Pétri dans le ciel, il vous sera difficile de trouver une autre position où vous aurez la liberté à laquelle vous êtes habitué, et vous pourriez être misérable. Et j’y ai pensé, et j’ai réalisé : ‘Il a 100 % raison.’ » Monack est maintenant professeur de microbiologie et d’immunologie à Stanford, avec un bureau à côté de celui de Falkow.

Alors que la renommée scientifique de Falkow commençait à augmenter, il est devenu évident qu’il devrait surmonter son anxiété et sa peur de voler afin de voyager et de prendre la parole lors de conférences scientifiques. À l’automne 1968, il s’oblige à assister au symposium Ciba sur les éléments extrachromosomiques à Londres.

« Je me souviens que c’était une journée très enneigée et glaciale », a déclaré Tompkins. « Mais d’une manière ou d’une autre, il s’est rendu à l’aéroport, puis est allé jusqu’à Londres. Et après cela, il n’a jamais cessé de voyager.                                                                          Cependant, parler en public n’est jamais devenu facile pour Falkow. « Stanley était plus à l’aise à bien des égards avec les microbes qu’avec les gens », a déclaré Relman. « Il ne se sentait certainement pas doué dans ses interactions humaines, même si bien sûr il l’était. Nous l’avons tous vu donner des conférences à plusieurs reprises. Il transpirerait des balles. C’était vraiment dur pour lui, et à certains égards, cette anxiété a fait ressortir ce genre d’humour d’autodérision qui l’a rendu immensément sympathique et efficace.

« L’une de mes plus grandes joies à Stanford a été d’enseigner un cours avec Stan », a déclaré Justin Sonnenburg , PhD, professeur agrégé de microbiologie et d’immunologie. « Bien qu’il enseignait avec trois professeurs juniors (et que nous l’idolâtrions tous), il a toujours agi comme un membre de la foule et plaisantait toujours. Il adorait appeler « BS » des théories nobles qu’il n’acceptait pas. La seule partie vraiment mauvaise était de devoir donner des conférences après lui – ses conférences étaient toujours un voyage animé rempli d’esprit et de narration, et toujours saturé de perspicacité brillante qu’il rendait vraiment accessible. Il n’y avait aucun moyen de suivre cet acte.

Le mécanisme de la résistance aux antibiotiquesLors du symposium Ciba en 1968, Falkow a été initié à l’idée que les plasmides pouvaient transmettre non seulement la résistance aux antibiotiques, mais aussi la capacité de fabriquer des toxines qui pourraient endommager la cellule hôte et provoquer des maladies diarrhéiques mortelles chez les animaux et les humains. Il a ensuite montré pendant ses années en tant que membre du corps professoral de l’Université de Washington à Seattle que les gènes qui conféraient ces capacités pouvaient être échangés comme des cartes à échanger entre espèces bactériennes pour permettre le transfert rapide de la résistance ou de la virulence d’une manière qui affecte considérablement la santé humaine.

« Un samedi matin de 1975, il m’incombe de m’asseoir au microscope pour rechercher la molécule révélatrice – deux plasmides identiques à l’exception d’une seule région qui apparaîtrait comme une boucle d’insertion crépue. Mon sentiment lorsque cette première molécule est apparue reste l’un des moments les plus excitants de ma vie scientifique », a-t-il écrit.

Après l’avènement du clonage d’ADN, Falkow a participé à la conférence Asilomar de 1975, qui a été convoquée pour fournir des lignes directrices pour les expériences d’ADN recombinant dans les bactéries et les plasmides. Il a également été membre d’un comité de la Food and Drug Administration chargé d’enquêter sur l’utilisation systématique d’antibiotiques dans l’alimentation animale – une pratique contre laquelle Falkow, connaissant la facilité avec laquelle la résistance aux antibiotiques peut être transmise entre les espèces, s’y est fermement opposée.

« Rétrospectivement, j’ai beaucoup appris sur l’interconnexion de notre système politique avec la science. Je n’oublierai jamais les fois où j’ai témoigné devant le Congrès et j’ai même témoigné devant le conseil municipal de Cambridge, Massachusetts. J’ai aussi appris que je ne voulais pas faire ça si je pouvais l’éviter. Pourtant, c’est aussi la responsabilité d’un scientifique de servir l’intérêt public », a-t-il rappelé.

« Stanley était souvent un médiateur réunissant des personnes aux opinions disparates », a déclaré Stanley Cohen , MD, professeur Kwoh-Ting Li à la faculté de médecine de Stanford, qui a rencontré Falkow en 1966 à Georgetown. « Nous avons travaillé en étroite collaboration en tant que membres de plusieurs de ces comités, et sa perspicacité scientifique et sa créativité étaient toujours apparentes. Il avait la capacité unique d’aller au cœur d’un problème avec une déclaration humoristique.

Arrivée à StanfordEn partie à la demande pressante de Cohen, Falkow est venu à Stanford en 1981 pour occuper le poste de président de microbiologie et d’immunologie, où il a recruté plusieurs jeunes membres du corps professoral. En 1983, lui et Tompkins se sont mariés à l’église commémorative de Stanford, et il a commencé un nouveau chapitre de sa vie rempli de voyages et de visites à la symphonie et à l’opéra. Il a également commencé à passer du temps au Rocky Mountain Laboratory à Hamilton, dans le Montana, l’une des installations de niveau 4 de biosécurité aux États-Unis. Là, il a appris à prendre des micrographies électroniques de bactéries mortelles, telles que Yersinia pestis , responsable de la peste, envahissant les cellules animales, tout en pêchant à la mouche le soir et en se liant d’amitié avec Bloom, un autre pêcheur.

« Je suis virologue, alors quand j’ai été nommé directeur associé du laboratoire, je me suis beaucoup appuyé sur Stanley pour obtenir des conseils sur les agents pathogènes microbiens et bactériens. Il était à la fois mon mentor et mon ami », a déclaré Bloom. « À bien des égards, lui et Lucy sont devenus un ensemble supplémentaire de grands-parents pour mes deux enfants. »

« La gentillesse et la générosité de Stan m’ont étonné », a déclaré Fisher, son assistant pendant 28 ans. « Il traitait tout le monde de la même manière, des laveurs de verrerie au président des États-Unis. Lorsqu’il a remporté la National Medal of Science, il a écrit une belle lettre au conseiller scientifique du président Obama, John Holdren, exprimant à quel point il était reconnaissant aux États-Unis d’avoir accueilli la famille de son père et d’avoir permis à son père, qui a servi dans l’armée, de devenir un citoyen. Stan est allé dans un collège de concession de terres, et son travail et celui de ses étudiants ont été soutenus par des fonds gouvernementaux tout au long de sa carrière. C’était un beau sentiment sincère.

Amour pour ses élèves

En 2004, Falkow a reçu un diagnostic de syndrome myélodysplasique et il lui restait environ deux ans à vivre. Il a consacré ce qu’il considérait comme son temps restant à confier son programme de recherche à ses anciens étudiants Amieva et Monack. Mais chaque stagiaire occupait une place spéciale dans son cœur.

« Quand il parlait d’un de ses étudiants, il pleurait presque », a déclaré Tompkins. « Toujours. Il était tellement attaché émotionnellement. Il s’est amélioré pour le supprimer, mais je pouvais toujours dire qu’il était en larmes. Il était si fier d’eux tous.Falkow a survécu à son pronostic initial de plusieurs années. Et il n’a jamais cessé de se poser des questions et de se demander ce qu’il y avait au prochain virage, que ce soit dans la rivière dans laquelle il adorait pêcher, dans les expériences qui se déroulaient sur les bancs de ses élèves ou derrière le prochain nuage à l’horizon. À 72 ans, il s’est faufilé hors de sa maison du Montana pour suivre des cours de pilotage contre la volonté de Tompkins (elle a ensuite cédé et a appris à voler par précaution lorsqu’ils volaient ensemble), et ils ont adoré planer dans le grand ciel du Montana. À Stanford, il a amené son golden retriever, Honey, au laboratoire tous les jours et a plaisanté en disant qu’il avait appris qu’il n’était jamais possible d’avoir assez de chiens.

Mais jusqu’à la fin de sa vie, a maintenu son humilité de marque, et un vestige de son tempérament anxieux. « Il savait qu’il avait été nominé dans le passé pour le prix Nobel », a déclaré Tompkins, « et il devenait très anxieux chaque fois que le bureau des communications de l’université appelait chaque octobre pour savoir comment le contacter au mieux s’il devait gagner. . Il me disait : ‘Je n’en veux absolument pas. Ce n’est pas qui je suis; cela changerait qui je suis. Je serais trotté partout. Je ne le veux pas.' »Il ne l’a peut-être pas voulu, mais beaucoup pensent qu’il le méritait. « L’utilisation par Stan de la génétique moléculaire pour prouver les relations entre des gènes bactériens spécifiques et les processus de maladies infectieuses a été une contribution massive à la biomédecine », a déclaré Sonnenburg. « L’importance pour la santé humaine de comprendre les processus sous-jacents aux interactions entre les agents pathogènes et les cellules hôtes ne peut être sous-estimée.

Quatre jours avant sa mort, Falkow a fait remarquer à Tompkins : « Au moins maintenant, je n’obtiendrai pas le prix Nobel. »

Les honneurs de Falkow incluent le prix Robert Koch 2000 de la Fondation Robert Koch en Allemagne, considéré comme l’un des prix les plus prestigieux dans le domaine de la microbiologie; élection à l’Académie nationale de médecine, une société honoraire dont les membres sont sélectionnés par leurs pairs pour leurs contributions majeures à la santé, à la médecine ou à des domaines connexes ; membre de l’Académie nationale des sciences et de la Royal Society, et ancien président de l’American Society of Microbiology.Falkow laisse dans le deuil sa femme; deux filles, Jill Brooks et Lynn Short; un beau-fils, Christopher Tompkins; sa soeur Jeanette Andriesse; et quatre petits-enfants. Une célébration de la vie est prévue pour plus tard ce mois-ci.