10 janvier 2017 – Oliver Smithies, biochimiste britannique (Prix Noble 2007 du ciblage génétique)

Parallèlement aux tentatives de recherche de méthodes de traitement des maladies sanguines héréditaires, Smithies a découvert qu’un gène responsable de la maladie pouvait être modifiéBiographique Olivier Smithies (1925-2017)

Words of wisdom from Nobel Laureate Oliver Smithies: "Get your sleep. Your brain will thank you!"

In 2007 Oliver Smithies received the Medicine Prize for his work related to principles for introducing specific gene modifications in mice by the use of embryonic stem cells. pic.twitter.com/EWLyp2aBxI

— The Nobel Prize (@NobelPrize) April 3, 2019

Mon jumeau fraternel, Roger, et moi sommes nés prématurément le 23 juin 1925 à Halifax, en Angleterre, une ville industrielle du West Riding of Yorkshire, bien que nous vivions à l’extérieur d’Halifax au 2, Woodhall Crescent sur Wakefield Road, une maison en rangée louée de la ville. Mon père, William Smithies, travaillait à l’époque pour son père, Fred Smithies, qui le payait de façon erratique. Ma mère, née Doris Sykes, était diplômée d’université et a enseigné l’anglais au Halifax Technical College (où elle a rencontré et est tombée amoureuse de mon père qui était l’un de ses élèves et plus jeune qu’elle). Peu de temps après notre naissance, mon père a trouvé un emploi régulièrement rémunéré en vendant de petites polices d’assurance-vie aux agriculteurs locaux et à leurs familles. C’était un homme gentil et doux avec une aptitude mécanique naturelle qu’il avait héritée ou apprise de son père. Une voiture était nécessaire pour une personne vendant des assurances à des clients dispersés. Nous étions donc inhabituels dans notre quartier dans les années 1930 à en avoir un. Non pas que la voiture était très spéciale ; c’était un Jowett à deux cylindres et avait constamment besoin de réparations. J’ai de vifs souvenirs d’avoir « aidé » mon père, quand j’avais environ 8 ou 9 ans, à sélectionner les soupapes d’échappement les moins usées à utiliser pour le faire fonctionner.Notre sœur, Nancy, avait 5 ans de moins que nous, et un ajout bienvenu à la famille. C’était un beau bébé à la peau claire et aux cheveux roux, et nous, les jumeaux de 5 ans, avons suggéré de l’appeler « Buttercup ». Nous étions tous les trois généralement en bonne santé et heureux, même si Nancy n’aurait pas survécu aux amygdales infectées sans l’antibiotique miracle récemment découvert « Prontosil » – le premier des sulfamides. J’ai eu un incident similaire à l’âge de 7 ans, mais sans le Prontosil, et j’ai été alité pendant 10 semaines après un accès de « fièvre rhumatismale ». Cette maladie m’a laissé ce que je sais maintenant être un souffle banal de la valve mitrale. Cependant, à cette époque, la condition était considérée comme grave et je n’ai pas été autorisé à faire du sport pendant les 7 années suivantes. Mais pendant le temps que j’aurais autrement passé à pratiquer des sports de compétition, j’ai appris à aimer lire et fabriquer des choses. Et quelque temps avant mes 11 ans, j’ai lu une bande dessinée dans laquelle un inventeur était le personnage principal. C’était ce que je voulais être – un inventeur ! (Je ne connaissais pas le mot « scientifique ».)Notre mère nous a joyeusement initiés à la littérature anglaise en nous lisant à haute voix, ce qu’elle a fait magnifiquement, pendant que nous attendions que mon père rentre à la maison pour le repas de midi (« dîner »). « Wind in the Willows » de Kenneth Grahame et « Through the Looking Glass » de Lewis Carroll étaient les favoris. Et nous avons entendu et apprécié les « Contes de Canterbury » de Chaucer parlés en anglais moyen. Nous étions souvent heureux quand notre père était en retard. Un dictionnaire faisait partie de notre vie quotidienne d’enfant et continue à ce jour d’être un compagnon constant dans notre maison.L’emplacement de la maison sur le chemin Wakefield était idéal pour les enfants. Derrière, il y avait un long bois de chênes qui couvrait plusieurs kilomètres carrés. Au printemps, le bois était tapissé de clochettes bleues, et à l’automne de glands. À d’autres moments, c’était un endroit pour les enfants et les amoureux. C’était aussi une source de moisissure foliaire que mon grand-père maternel, Ben Sykes, et moi avons recueillie pour son jardin. C’était un homme très intelligent mais un peu colérique qui a perdu son emploi de chef d’entreprise parce qu’il ne pouvait pas s’entendre avec le fils de son employeur, qui a hérité de l’entreprise à la mort de son père. Quand je l’ai connu, grand-père Sykes travaillait comme jardinier rémunéré, ce qu’il aimait beaucoup. Pour garder son esprit actif, il a commencé à apprendre à parler français à plus de 70 ans. Il aimait aussi garder les abeilles et a appris à notre père à aimer cette activité. Plus tard, lorsque papa était parti à l’armée, nous nous sommes occupés de ses abeilles et avons récupéré leurs essaims. Roger a gardé des abeilles pour le reste de sa vie et récoltait encore du miel dans des ruches qu’il avait dans son jardin dans une banlieue de Londres à l’âge de 81 ans peu de temps avant sa mort.De l’autre côté de Wakefield Road, à partir de notre maison, il y avait un grand champ dans lequel nous, les jumeaux, nous servions de la rhubarbe – illégalement, bien sûr. Au-delà du champ de rhubarbe se trouvaient le canal de la vallée de Calder et la rivière Calder, tous deux fortement pollués lorsque nous vivions là-bas – mais qui se rétablissent maintenant bien. La vallée de Calder était encore meilleure pour les enfants que le long bois. Il avait des grottes dans des carrières désaffectées ; et nos amies d’enfance, Margaret et Joan Smith, avaient une ferme du côté de la vallée. Au-dessus de la vallée se trouvait le village de Norland au bord d’une lande sauvage couverte de bruyère. Cette lande était un autre de nos terrains de jeux, et c’est là que mon père emmenait ses abeilles pour qu’elles récoltent le miel de bruyère.Mon père devait aimer les mathématiques, car j’ai un souvenir particulièrement vif de lui m’initiant aux décimales dès mon plus jeune âge, écrivant du doigt sur le condensat recouvrant le mur au-dessus du bain que je prenais. Je me souviens même que la couleur du mur était bleue. Le même amour des mathématiques était profondément enraciné chez le Dr G. E. (« Oddy ») Brown qui m’enseigna plus tard les mathématiques à la Heath Grammar School. Il m’a transmis suffisamment de logique et de principes mathématiques pour que je n’aie pas eu besoin de suivre des cours de mathématiques à l’université. En effet, les examinateurs de mon examen d’entrée à l’Université d’Oxford ont déclaré que mes mathématiques étaient « très prometteuses pour une personne si jeune ». Je soupçonne qu’ils ont aimé le commentaire que j’ai ajouté à ma réponse à leur question « De combien un Spitfire ralentit-il lorsqu’il tire avec ses 8 mitrailleuses ? » En utilisant leurs données sur les vitesses initiales, le poids d’une balle, la cadence de tir, la masse de l’avion, etc., etc., j’ai calculé que l’avion ralentirait de 150 milles à l’heure. J’ai essayé de recalculer cela de plusieurs manières, mais j’ai toujours obtenu le même résultat. J’ai donc ajouté le commentaire : « Je ne crois pas à ce résultat. Je pense que la bonne réponse pourrait être d’environ 35 mph.J’ai un souvenir d’enfance tout aussi vivant mais tout à fait différent d’avoir été montré, par mon grand-père Smithies, comment redresser un ongle tordu. Lui, comme moi, n’a pas pu s’empêcher de ramasser tout ce qu’il trouvait traîner parce que « ça pourrait être utile ». Ce trait a été bien reconnu par Jean Stanier, l’un des étudiants diplômés de Sandy Ogston en même temps que moi. L’équipement mis au rebut, etc., serait mis de côté et étiqueté NBGBOKFO – « Pas bon sang, mais ça va pour Oliver. » Je fabrique toujours de nouveaux appareils à partir de ce que la plupart des gens appelleraient de la « poubelle ». Mon jumeau Roger et moi sommes allés à l’école de Copley, un village à seulement 15 minutes à pied de notre maison de Woodhall Crescent. Nos parents ont décidé de nous laisser aller dans cette école de village sans prétention plutôt que de nous envoyer dans une école privée, même si les niveaux scolaires de l’école du village étaient moins que souhaitables. Cela a bien fonctionné. Nous avons réussi tous les deux le test d’intelligence utilisé en 1936, comme examen d’entrée pour l’admission des enfants de 11 ans à un niveau supérieur d’enseignement.En partie pour préparer ce changement, nous avons déménagé au 33, Dudwell Lane, Halifax, une maison jumelée qui faisait partie d’une collection de maisons neuves plutôt bien conçues mais peu coûteuses. Cette maison n’était qu’à 15 minutes à pied de la Heath Grammar School, l’école que Roger et moi fréquentions maintenant. Peu de temps après avoir déménagé au 33, j’ai rencontré Harry Whiteley, le fils unique du directeur des travaux d’une entreprise locale qui fabriquait des horloges de précision pour les usines. Les intérêts de Harry et les miens correspondaient parfaitement, et nous sommes devenus et sommes toujours des amis proches. Le père d’Harry avait installé dans le grenier de leur maison (« le grenier ») un tour, une bonne perceuse à colonne et les outils à main nécessaires pour faire beaucoup de choses.Harry savait comment les utiliser et le loft est devenu notre terrain de jeu. J’avais lu quelque part un article sur un bateau radiocommandé, et nous avons décidé d’en fabriquer un. Pour l’émetteur, nous avons utilisé une bobine d’allumage d’une Ford modèle T. Pour le récepteur, nous avons utilisé un cohéreur fait maison, le même appareil que celui que Marconi avait utilisé dans son premier récepteur de télégraphie sans fil. C’était la transmission radio à son minimum de base – et nous ne l’avons jamais fait fonctionner. Mais, encouragés par le récepteur de fabrication commerciale de mon grand-père, qui utilisait un cristal à la place du cohéreur notoirement capricieux, nous avons commencé à enrouler nos propres bobines et à fabriquer un ensemble de cristaux beaucoup plus à jour qui fonctionnait bien. Cela a conduit à son tour à une radio à un tube sous vide, que j’ai incorporée dans mon étui de masque à gaz au lieu du masque à gaz que tous les enfants britanniques devaient porter au début de la Seconde Guerre mondiale. Notre meilleure radio était une super-hétérodyne de conception avancée et avait quatre tubes. Cela a fonctionné comme une « planche à pain », mais malheureusement pas lorsqu’il a été reconstruit comme un produit plus fini.                         Quand j’avais environ 16 ans, un ami de mon père m’a donné le moteur d’une moto. Harry et moi l’avons fait fonctionner et nous nous sommes intéressés à posséder une moto complète. Mon premier était un Rudge Whitworth de 1926 qui se distinguait par ses freins sur jante qui ne fonctionnaient pas lorsqu’il pleuvait. Harry m’a aidé à échanger la roue avant contre une avec un frein à expansion interne plus sûr, et j’ai utilisé le Rudge régulièrement pour me rendre à l’université et en revenir. J’ai également essayé, mais en vain, de le faire fonctionner avec un mélange essence-eau pour compenser la ration d’essence très limitée. Par la suite, par des échanges judicieux, j’ai réussi à acquérir des motos de puissance croissante, mais toujours anciennes, et elles ont été une partie agréable et aventureuse de ma vie pendant plusieurs années. Les voitures qui ont succédé aux motos étaient tout aussi anciennes et ont maintenu mes compétences de mécanicien. Les voitures modernes et les équipements de laboratoire ne sont malheureusement désormais réparables qu’en remplaçant des sous-ensembles, de sorte que la génération actuelle a perdu cette forte incitation à apprendre à utiliser des outils simples.Heath Grammar School était une école libre élisabéthaine fondée en 1597. Lorsque nous avons fréquenté l’école, elle disposait d’une superbe personnelle d’enseignants dévoués et hautement qualifiés. L’histoire a été enseignée par C. O. Mackley qui a essayé, en vain, de me persuader d’étudier l’histoire avec lui en sixième. La chimie était la tâche d’A.D. Phoenix – qui maintenait l’ordre avec le petit coup de tuyau en caoutchouc d’un bec Bunsen. H. Birchall, le maître des jeux, a gentiment essayé de me mettre au courant de l’athlétisme, mais c’était une tâche sans espoir avec un garçon qui commençait à jouer à des jeux à 14 ans. Ma première année en sixième, à 16 ans, s’est passée avec quelques autres élèves en étude supervisée de physique, chimie et mathématiques à un niveau plus avancé.Le premier trimestre de ma deuxième année de sixième a été consacré à des études non supervisées en préparation des examens de bourses de l’Université d’Oxford. Je me suis concentré sur la physique (je pensais étudier le sujet à l’université, même si j’ai finalement choisi l’école de médecine) et j’ai eu la chance d’obtenir une bourse Brackenbury au Balliol College. Par conséquent, les deux termes restants de la sixième ont été une explosion à plus d’un titre. J’avais le droit de faire ce que je voulais, c’est-à-dire de déconner (seul) dans le laboratoire. J’ai synthétisé de nombreuses substances qui ont attiré mon attention, y compris l’isothiocyanate de phényle, qui, selon mon manuel, était l’une des substances les plus odorantes connues de l’humanité. J’ai fabriqué de la nitrocellulose (un constituant de la poudre sans fumée de Nobel) et du fulminate de mercure (le détonateur de sa dynamite). Peut-être par prudence innée n’ai-je pas cherché à les faire exploser. C’est tout à fait le contraire qui s’est produit par inadvertance avec le triiodure d’azote que j’ai préparé. J’en avais renversé des traces qui ont explosé lorsque M. Phoenix a essuyé le banc (on l’a entendu dire d’une voix exaspérée et forte « Smithies ! »). Mon père a eu une réaction similaire lorsque certains que j’avais mis sur l’étagère du haut de notre le buffet du salon a explosé avec une bouffée de fumée violette alors qu’il passait devant ; il était extrêmement sensible lorsqu’il était sec.J’avais trois remèdes contre le mal du pays que j’avais ressenti en allant pour la première fois à Oxford. L’une consistait à regarder par la fenêtre de ma chambre universitaire dans la direction de ma maison dans le nord de l’Angleterre. Malheureusement, je regardais en fait vers le sud. Je n’ai jamais bien compris la géographie d’Oxford à cause de cette erreur. Le deuxième remède était de relire tous les romans de Brontë. Les trois sœurs vivaient à Haworth, à quelques kilomètres seulement d’Halifax, et leurs romans étaient remplis de descriptions des landes du Yorkshire qui faisaient tellement partie de ma jeunesse. Le troisième remède était de descendre à la loge du portier et de chercher une lettre de chez lui. Ainsi se bloque une autre histoire. Balliol College à cette époque n’était chauffé que par des cheminées à foyer ouvert dans des pièces individuelles. J’habitais une chambre au deuxième étage accessible par un escalier en colimaçon en pierre. Dans le temps froid et humide typique de l’automne à Oxford, l’eau se condensait sur les murs et coulait dans l’escalier. Ma chambre était étroite avec des fenêtres mal ajustées à chaque extrémité et des pierres recouvrant la moitié de son sol. Elle était chauffée (un peu) avec une petite cheminée dans laquelle je pouvais brûler ma ration hebdomadaire de charbon – c’était la guerre. À une occasion, lorsque je suis revenu de ma visite du mal du pays à la loge du portier, le couloir était plein de fumée et mon feu était éteint. J’ai suivi la traînée de fumée et j’ai trouvé deux étudiants en médecine de deuxième année qui profitaient de mon feu dans leur foyer. Nous sommes immédiatement devenus amis. C. G. A. (Geoffrey) Thomas était l’un d’entre eux – c’est ainsi que je me souviens des règles d’appariement des bases de l’ADN – C avec G et A avec T.« Sandy » Ogston, qui m’avait interviewé lors de mon examen de bourse, était le tuteur normal des étudiants en médecine du Balliol College, mais ses fonctions en temps de guerre l’ont empêché d’être mon premier tuteur. David Whitteridge a servi à sa place. Whitteridge était un scientifique brillant mais un tuteur au nez dur. Je me souviens qu’il avait dit au maître de Balliol (A. D. Lindsay) lors de notre réunion de fin d’année que « les forgerons ne savent pas épeler ». La réponse de Lindsay « Oh, toutes les personnes intéressantes ne savent pas épeler », était encourageante. Les commentaires de Whitteridge « Diffus, indisciplinés et parfois inexacts » écrits dans mon mémoire étaient généralement cinglants, mais mérités. Son commentaire verbal à un autre étudiant qui avait copié une partie de son essai hebdomadaire à partir d’une source que Whitteridge pouvait reconnaître était tout aussi pertinent – « Ces travaux de ciseaux et de pâte ne vous feront aucun bien. » Les tuteurs d’Oxford pouvaient être féroces, mais c’est ce qui rendait leurs leçons inoubliables.J’ai étudié l’anatomie et la physiologie avec un peu de chimie organique pendant deux ans en tant qu’étudiant en médecine. J’ai surpris les « vrais » anatomistes et moi-même en remportant le prix d’anatomie, je pense à cause de ma réponse à l’un des sujets d’examen du professeur Le Gros Clark, qui fut un pionnier de ce qu’on appelle aujourd’hui la biologie cellulaire (il était aussi célèbre pour avoir découvert la fraude de l’homme de Piltdown et pour avoir aidé Leakey avec ses fossiles pré-humains). J’ai failli sortir de la pièce en lisant la question : « Comparez les pouvoirs régénérateurs des muscles, des os et des nerfs. Mais j’ai soudainement pensé à un principe qui, selon moi, rendait leurs similitudes et leurs différences compréhensibles, et je suis donc resté. Peut-être que Le Gros Clark a pris autant de plaisir à lire ma réponse que moi à l’écrire.Ma troisième année à Oxford a été consacrée à l’obtention d’un baccalauréat spécialisé en physiologie animale (qui comprenait la biochimie). À ce moment-là, Sandy Ogston était de retour de ses fonctions de guerre et avait repris l’enseignement et donné des conférences sur l’application de la chimie physique aux problèmes biologiques. Il était surtout connu pour son explication en trois points de la façon dont un produit optiquement actif peut être généré à partir d’un précurseur symétrique. Mes tutoriels hebdomadaires avec lui ont toujours été stimulants et ont conduit à de nombreux incidents mémorables. L’un d’entre eux s’est produit pendant la lecture nécessaire à la préparation d’un essai didactique sur le métabolisme des glucides. Après avoir appris quelque chose sur les voies métaboliques, j’avais du mal à comprendre le « besoin » biologique d’effectuer la série complexe de réactions que le corps utilise pour extraire l’énergie des glucides. J’ai trouvé la réponse dans le volume 1 d’Advances in Enzymology dans un long article écrit en 1941 par Fritz Lipmann. Dans cet article, Lipmann décrit la différence entre les liaisons phosphate riches en énergie et celles à faible énergie, une différence qui prend tout son sens dans la série complexe de réactions utilisées pour métaboliser les glucides. J’ai lu son article dans ma salle d’université Balliol avec un niveau d’excitation dont je me souviens encore. Je me souviens même de l’aspect du papier glacé, de l’aspect des pages et de la couleur de la reliure en tissu du volume – une sensation très similaire à celle que j’avais lorsque mon père m’avait initié aux décimales.Cette introduction à l’importance du phosphate riche en énergie a été la cause de ma venue ultérieure au tutoriel hebdomadaire de Sandy avec un moyen de générer une liaison phosphate riche en énergie à partir d’une liaison phosphoester à faible énergie par un schéma cyclique d’oxydation et de réduction. Parce que mon schéma pouvait produire de l’énergie pour rien, je savais que c’était mal – comme le Spitfire ralentissant à 150 mph – mais je ne savais pas pourquoi. Ensemble, Sandy et moi – mais principalement Sandy – avons réalisé que l’énergie libre standard d’une réaction (à l’époque utilisée pour classer l’énergie résultant d’une réaction) n’était pas un moyen valable de calculer la quantité d’énergie que la réaction produirait dans une cellule. . Il fallait connaître les concentrations réelles des réactifs et des produits pour calculer cela. Mon premier article scientifique (Ogston & Smithies, 1948) était le résultat de cette entreprise. En regardant l’article, je peux voir l’esprit analytique d’Ogston à l’œuvre – l’article fait allusion à ce qui est maintenant connu pour être correct – la nécessité de maintenir les réactifs dans un grand complexe moléculaire si des taux de réaction réalistes doivent être atteints. Cet article était le premier d’environ une demi-douzaine d’articles d’hypothèses que j’ai tentés au cours de ma vie scientifique.Mes amis «voleurs de feu» du collège étaient passés maîtres dans l’art d’étudier avec le minimum d’effort. Nous avons appris l’histologie ensemble en jouant le dimanche à un jeu de démonstration qui nous a appris à reconnaître le tissu sur une lame de microscope après seulement un coup d’œil d’une seconde – tout comme on reconnaît un visage. Une fois identifié dans ce bref laps de temps, on pourrait alors décrire soigneusement de mémoire ce qui devrait s’y trouver. Si la lame était du foie, par exemple, nous dirions « Je peux voir les cellules étoilées de von Kupfer etc. etc. » Nous ne les avons jamais vus, mais cette technique, transmise aux générations suivantes, a permis aux étudiants de Balliol d’être toujours les premiers aux examens d’histologie. La chimie organique était également conquérante si l’on utilisait tous ses sens, comme l’illustre la découverte de Geoffrey Thomas selon laquelle tous les composés qui nous étaient susceptibles de nous être donnés pouvaient être identifiés par trois tests : « le goût, l’odorat et l’apparence ». J’ai mis son principe à profit lors de l’examen pratique final de biochimie. Lorsqu’on m’a présenté un liquide clair, incolore et légèrement visqueux qui sentait le caramel et avait un goût acide, j’ai pensé qu’il pourrait s’agir d’acide lactique. Un test de confirmation a été positif et j’ai terminé l’examen en moins de 10 minutes.La fascination de Sandy Ogston pour la pertinence de la chimie physique pour les systèmes biologiques était contagieuse, et j’ai décidé d’abandonner l’école de médecine et de faire de la recherche dans ce domaine. Les quatrième et cinquième années de ma période d’Oxford ont donc été consacrées à acquérir une solide formation en chimie. Comme j’avais déjà un baccalauréat spécialisé en physiologie, je n’avais pas à me soucier de mes résultats aux examens. Je pouvais donc piocher et choisir parmi les sujets que j’étudierais. J’ai passé un bon moment. Ma chimie organique se limitait aux composés biologiques, ma chimie inorganique pouvait mettre l’accent sur les matériaux inorganiques simples d’intérêt biologique, Na+, K+, F–, Cl–, etc., plutôt que sur les terres rares et autres. Et je pouvais mettre l’accent sur les parties de la chimie physique que j’appréciais ou qui étaient particulièrement pertinentes pour les systèmes biologiques. Je me souviens bien d’avoir étudié et écrit ce que je pensais être un essai exceptionnel de douze pages sur « Le principe d’exclusion de Pauli et le tableau périodique », que Ronnie Bell, mon premier tuteur en chimie, avait assigné pour l’un de mes premiers tutoriels. Je n’étais arrivé qu’à la moitié de sa première page lorsque Ronnie a repéré un maillon faible dans mon argumentation. Le reste du tutoriel de l’heure a été consacré à m’apprendre que « vous n’écrivez jamais, jamais, quelque chose que vous ne comprenez pas ou que vous ne pouvez pas justifier ».Après avoir terminé la partie de premier cycle du diplôme de chimie, et maintenant dans ma sixième année à Oxford, j’ai rejoint le laboratoire de Sandy au département de biochimie en tant qu’étudiant diplômé. C’était un endroit heureux. Le plus âgé d’entre nous était Rupert Cecil (un pilote de bombardier vétéran et un commandant d’escadre dans la Royal Air Force). Rupert, en plus de ses propres recherches, gère en toute confiance les équipements complexes du laboratoire. L’une de ses responsabilités était une ultracentrifugeuse Svedberg – une grande machine construite sur un pilier en béton et équipée d’un puissant compresseur d’huile électrique dans une fosse sous le sol. Je ne me suis jamais soucié de la bête et j’ai soigneusement évité d’être aspiré par ses tentacules. Néanmoins, mon sujet de thèse était centré sur un problème d’artefact que l’ultracentrifugeuse avait généré – « la conversion apparente de la fraction globuline des protéines plasmatiques en fraction albumine ». Je devais rechercher un type de réaction de dissociation-réassociation en étudiant les pressions osmotiques de mélanges de protéines. Je n’ai jamais abordé cette partie de mon problème, mais j’ai passé deux ans à essayer. Le résultat était une thèse, dont la moitié était consacrée à ce qui est maintenant (pour moi) des équations thermodynamiques incompréhensibles. Plus tard, en réécrivant cette partie de ma thèse pour publication, j’ai découvert un défaut fatal, de sorte que mes équations n’ont jamais vu le jour. L’autre moitié était consacrée à mon développement d’un osmomètre extrêmement précis. Les données qu’il a produites étaient si serrées que la ligne passant par les points expérimentaux a dû être interrompue pour qu’elles apparaissent. Ce travail a été publié (Smithies 1953), bien que l’article qui en résulte ait la distinction douteuse de ne jamais être cité par moi ou par quelqu’un d’autre. Néanmoins, ce travail de thèse a renforcé mon inclination naturelle à poursuivre les expériences jusqu’à leur conclusion sans se soucier du temps nécessaire pour y parvenir.L’osmomètre nécessitait un bain-marie fait maison dont la température était contrôlée à 0,001 °C près. J’y suis parvenu en utilisant une ampoule électrique immergée comme chauffage contrôlé. Le prochain étudiant diplômé de Sandy, Barry Blumberg (lauréat du prix Nobel en 1976), a hérité de mon banc – et du bain-marie. On dit qu’il l’a détruite dans un accès de rage provoqué par le cycle répétitif marche-arrêt de son ampoule.Lorsque le moment est venu pour moi de penser à un post-doctorat, Sandy m’a poussé à penser à partir aux États-Unis. Je n’étais pas enthousiaste – mais j’ai été persuadé de surmonter mes préjugés par Sandy et Robert L. (« Buzz ») Baldwin. Buzz était un boursier Rhodes de Madison, Wisconsin, préparant son doctorat avec Sandy, et il a peint une belle image de la vie dans le Wisconsin. J’ai donc postulé et obtenu une bourse du Fonds du Commonwealth pour poursuivre mes études en tant que boursier postdoctoral sous la direction de JW (Jack) Williams, un physicien savant du Département de chimie de l’Université du Wisconsin. Il y avait d’autres excellents chimistes physiques dans le groupe de Jack, dont Bob Alberty, Bob Bock, Dick Golderg et Lou Gosting. Mon séjour avec eux a considérablement accru mes connaissances en chimie physique, mais le travail que j’ai fait n’a pas été particulièrement gratifiant ; il a culminé dans un autre article qui, à juste titre, n’a reçu pratiquement aucune attention (Smithies, 1954). En revanche, la récompense de la gentillesse et de la collégialité de ces collègues et des autres amis que je me suis fait dans le Wisconsin a été énorme. Ils ont complètement supprimé mes idées préconçues insensées sur les « Américains ».Ma considération pour les Américains s’est encore accrue lorsque j’ai rencontré et fiancé à Lois Kitze, une étudiante diplômée travaillant en virologie. Mais elle hésitait à traverser l’Atlantique, comme je l’avais fait auparavant dans le sens inverse. Alors, parce que mon acceptation d’une bourse du Fonds du Commonwealth m’empêchait de rester aux États-Unis, j’ai cherché du travail au Canada. J’ai eu la chance de trouver David A. Scott qui, en 1954, m’a offert un emploi à Toronto. « Scottie » était un homme plus âgé lorsque je l’ai rencontré et terminait une brillante carrière scientifique. Il a été la première personne à cristalliser l’insuline sous forme de sel de zinc peu soluble, qui est largement utilisé dans la préparation commerciale de l’insuline et constitue toujours la base d’une forme à libération lente de l’hormone. Il était membre de la Société royale du Canada et de la Société royale d’Angleterre. Lorsque je l’ai rencontré, il travaillait seul dans une petite pièce des laboratoires de recherche médicale Connaught, une partie de l’Université de Toronto, et passait ses matinées à chercher une protéine dans le plasma qui, selon lui, pourrait lier l’insuline. L’après-midi, il jouait au golf. Il m’a offert l’opportunité de travailler sur tout ce que je souhaitais « tant que c’est lié à l’insuline ». Après avoir lu la littérature disponible, j’ai choisi de rechercher un précurseur de l’insuline. Je ne l’ai jamais trouvé. Mais les difficultés que j’ai rencontrées en essayant de le trouver, et un souvenir d’enfance que l’amidon que ma mère utilisait pour les chemises de mon père se transformaient en gelée en refroidissant, m’ont amené à inventer l’électrophorèse sur gel d’amidon. La forte concentration d’amidon nécessaire pour fabriquer un gel solide a introduit une nouvelle variable dans l’électrophorèse : le tamisage moléculaire. Trouver la meilleure variété d’amidon et comment le traiter pour fabriquer les gels est devenu nécessaire lorsque le stock d’amidon transformé de mon fournisseur était épuisé. De nombreuses heures ont été passées à tester tous les amidons bruts que je pouvais acheter, puis dans les épiceries à trouver des pommes de terre de Holland Marsh, du Nouveau-Brunswick, de l’Île-du-Prince-Édouard et de l’Idaho à partir desquelles faire l’amidon brut. Aucun n’a donné d’aussi bons gels que ceux fabriqués à partir de mon premier lot. J’ai fini par comprendre pourquoi : mon fournisseur d’origine avait acheté de l’amidon transformé par une deuxième entreprise qui avait utilisé de l’amidon brut importé par une troisième entreprise du Danemark à cause d’une attaque de brûlure de la pomme de terre au Canada !La méthode du gel d’amidon s’est avérée très efficace. Avec lui, j’ai découvert des différences jusque-là inconnues dans les protéines plasmatiques de personnes normales en bonne santé, dont Norma Ford Walker et moi avons montré qu’elles étaient héréditaires (Smithies et Walker, 1955, 1956). Beaucoup de nouvelles opportunités se sont ouvertes, et mes amis ont suggéré que je serais aidé en ayant un technicien. Un peu à contrecœur, j’ai accepté et j’ai été rejoint à temps partiel par Otto Hiller, un jeune immigrant d’Allemagne. Il s’est avéré être un excellent choix. Nous avons bien travaillé ensemble et nous sommes rapidement devenus amis. Otto avait un excellent sens mécanique et a commencé à fabriquer l’équipement de gel d’amidon dont moi et d’autres scientifiques avions besoin pour notre travail. Il est venu dans le Wisconsin quand j’y ai déménagé en 1960, mais pas en tant que technicien. Au lieu de cela, il a créé une entreprise pour fabriquer l’équipement en plastique et assembler les alimentations Heathkit® adaptées à l’électrophorèse sur gel. Il s’est également arrangé pour qu’un fabricant au Danemark produise un amidon adapté à la fabrication des gels, puis a distribué l’amidon aux scientifiques du monde entier.Otto et moi avons passé de nombreux samedis après-midi dans sa « boutique » à faire le même genre de choses que Harry et moi avions faites dans le loft. Nous avons assemblé un réveil numérique Heathkit® et avons découvert qu’il avait un défaut de conception qui l’a amené à « électrocuter » mortellement son propre circuit intégré Intel CMOS. Nous avons trouvé un remède après plusieurs remplacements de puces et avons eu des interactions agréables avec les ingénieurs d’Intel qui, selon nous, avaient dessiné un Mickey Mouse sur une partie inutilisée de la puce. Cela nous a amenés à essayer de fabriquer notre propre horloge numérique de précision et à essayer de monter sur un micro-ordinateur utilisant des puces Intel. Mais nos connaissances et notre technique de planche à pain se sont révélées insuffisantes. Otto a donc acheté un kit de vente par correspondance pour un micro-ordinateur Altair 8800, tandis que mon intérêt pour la fabrication d’un ordinateur a été remplacé par l’utilisation d’un ordinateur GE en temps partagé situé à Milwaukee, à 60 miles de Madison. La communication se faisait par télétype et le langage informatique était le BASIC. L’immédiateté d’un ordinateur à temps partagé me convenait, et j’ai ensuite pris plaisir à diriger mon élève, Bob Goodfleish, alors qu’il écrivait un groupe de programmes pour extraire des séquences d’acides aminés de notre séquenceur d’Edman. Près de 10 ans plus tard, j’ai eu le même plaisir à diriger John Devereux lors de l’écriture d’un groupe de programmes d’analyse de séquences d’acides nucléiques. L’article qui en résulte est mon plus cité, avec > 6000 citations. Plus récemment, je me suis remis à imaginer de nouveaux usages biologiques de l’ordinateur, grâce à l’existence de programmes génériques (comme Stella) qu’une personne peut utiliser pour modéliser des systèmes biologiques complexes sans l’aide d’un informaticien. La plus grande valeur de la conception de ces modèles informatiques vient, j’ai trouvé, du fait qu’ils obligent à clarifier quels éléments d’un système complexe sont les plus critiques, plutôt que de leur capacité à reproduire des données expérimentales ou à faire des prédictions.La découverte de différences héréditaires dans les protéines plasmatiques a déplacé mon intérêt vers la génétique. Ce changement, et le mal du pays de ma femme Lois pour les États-Unis, m’ont amené à retourner à Madison en 1960, pour rejoindre le groupe de génétique solide de l’Université du Wisconsin. Mais j’ai continué à collaborer avec mes amis de Toronto pour déchiffrer la base moléculaire/génétique des différences protéiques trouvées dans le plasma. Ces travaux ont révélé comment la recombinaison homologue pouvait affecter la structure des protéines (Smithies et al., 1962). Cela m’a également conduit à émettre l’hypothèse que la variabilité des anticorps pourrait être obtenue par recombinaison (Smithies, 1967). En conséquence, j’ai passé une agréable période consacrée au séquençage des protéines avec le séquenteur automatique d’Edman.Cette période de séquençage des protéines s’est terminée avec l’avènement du clonage d’ADN, ce qui m’a encouragé à passer une année sabbatique avec Fred Blattner à un étage en dessous du mien au Laboratoire de génétique. Pendant ce temps, j’ai appris à manipuler les bactéries, les bactériophages et l’ADN (et j’ai pris des cours de pilotage sur un petit aérodrome à proximité). Fred a été profondément impliqué dans le développement de procédures sûres pour le clonage de l’ADN, qui à l’époque était considéré comme dangereux pour l’environnement. L’un des tests de sécurité exigeait que des volontaires, dont Fred et moi étions deux, boivent du lait enrichi d’un grand nombre de bactéries, puis déterminent combien ont survécu au passage dans l’intestin. Les petits paquets de matières fécales que nous devions rapporter au labo étaient sources de bien des réjouissances. Au cours de cette période, j’ai été invité à postuler à diverses chaires en génétique, biochimie et immunologie. Un peu égoïstement, compte tenu des grandes contributions que les présidents peuvent apporter au bien-être scientifique de leur corps professoral et de leurs étudiants, j’ai choisi de poursuivre ma vie en tant que scientifique de laboratoire. Mais sans cette décision, je n’aurais peut-être pas eu le temps de commencer les expériences, commencées à 57 ans, qui ont conduit à mon meilleur article sur le ciblage génétique, publié après mes 60 ans.En 1978, Lois et moi, par consentement mutuel et à l’amiable, avons renoncé à notre mariage moins qu’idéal. Et quelques années plus tard, j’ai suivi l’exemple de ma mère en craquant pour mon post-doctorante, Nobuyo Maeda. Cependant, nous n’avons pas pu trouver un moyen de continuer à travailler ensemble dans le Wisconsin. Ainsi, après plus de 25 ans, j’ai quitté Madison pour accompagner Nobuyo à Chapel Hill, en Caroline du Nord, où on lui avait proposé un poste au Département de pathologie de l’Université de Caroline du Nord. Près de 20 ans se sont écoulés depuis ce déménagement. Nous avons été heureux ensemble et notre science a prospéré. L’environnement académique à Chapel Hill est agréable et collégial. Le temps change plus doucement que dans le Wisconsin (à l’exception d’ouragans occasionnels) et les hivers sont moins rigoureux que dans le Midwest. En tant que professeur de recherche à temps plein à l’UNC, j’ai pu passer encore plus de temps sur le banc ; et toutes mes expériences utilisant le ciblage génétique pour générer des modèles animaux de maladies génétiques humaines ont été menées dans l’environnement stimulant de l’Université de Caroline du Nord.

La musique a fait partie de ma vie non scientifique, commençant assez tôt lorsque, étant enfants, Roger et moi avons tous deux chanté dans la chorale de l’église de Copley. Nous avons apprécié la musique et aussi la camaraderie des garçons jouant à des jeux de crayon pendant les sermons. Tous les trois, nous, les enfants, étions tenus par nos parents d’apprendre à jouer du piano de 7 à 11 ans, heure à laquelle nous pouvions choisir. Roger a choisi d’apprendre à jouer du violoncelle, et il a continué à jouer du violoncelle et du piano pour le reste de sa vie. Nancy est devenue musicienne professionnelle et a enseigné la musique dans les lycées. J’ai arrêté les cours de musique, mais j’ai continué à chanter dans la chorale de l’église jusqu’à ce que ma voix change. Plus tard, à 18 ans, lors de ma première année à Oxford, j’ai rejoint la chorale du Balliol College. Au cours de ma deuxième année, j’ai auditionné pour l’Oxford Bach Choir avec Sir Hugh Allen – un chef d’orchestre notoirement brusque, célèbre pour sa langue acérée. Il a commencé l’audition par un commentaire et une question « Vous êtes de Balliol, je vois. Ce n’est pas ta première année, n’est-ce pas ? J’ai été d’accord. Sa question suivante était « Savez-vous comment je sais ? » J’ai répondu « Oui monsieur, ma cravate [une cravate Balliol] a été lavée. » L’audition n’a jamais faibli par la suite, même lorsqu’il m’a demandé de chanter ma note la plus basse, seulement pour être interrompu par sa secrétaire en disant « Excusez-moi, Sir Hugh, mais ce monsieur est un ténor ». À quoi il a répondu par « Oh, dans ce cas, chante ta note la plus aiguë ! » suivi peu de temps après par « Stop ! Arrêter ! Tu vas te faire sauter la tête !» J’ai chanté avec sa chorale pour le reste de mon séjour à Oxford. Et j’ai continué à chanter ténor avec grand plaisir avec le Symphony Chorus pendant mes deux séjours à Madison et avec le Mendelssohn Choir à Toronto. À Oxford, j’ai appris à jouer de la flûte auprès d’un ancien professeur de flûte de l’armée. Je n’étais pas assez bon pour jouer dans un orchestre, mais j’ai joué avec bonheur pendant de nombreuses années avec plusieurs petits groupes et avec divers accompagnateurs.

Mon intérêt pour le vol a également commencé à un âge précoce, avant l’âge de 11 ans. J’avais lu tous les livres « Biggles » de W. E. Johns – des récits fictifs d’un pilote de chasse de la Première Guerre mondiale. J’avais également été fasciné par la série de films « Tail Spin Tommy » qui a joué au cinéma « Tuppeny Rush » du samedi matin à Sowerby Bridge, à une demi-heure de marche de chez moi (le prix d’entrée était de deux sous). Et j’en avais assez lu sur les planeurs et leurs instruments pour rêver de les piloter. Mais la Seconde Guerre mondiale a éclaté quand j’avais 14 ans et le vol à voile en tant que sport s’est arrêté. Ce n’est qu’à l’âge de 38 ans que j’ai eu ma première vraie rencontre avec l’aviation. Cela s’est produit en 1963, lors d’une visite à Toronto que j’avais faite afin d’apprendre de Gordon Dixon comment séquencer des protéines. Les expériences requises ne convenaient pas à mon tempérament. Je suis donc allé à l’aéroport de l’île de Toronto et j’ai passé les 10 jours suivants à prendre des cours de pilotage. Au cours du mois suivant, maintenant de retour aux États-Unis, j’ai pris suffisamment de cours supplémentaires à l’aéroport de Morey à Middleton, Wisconsin, pour pouvoir voler en solo (voler seul). Mais je n’ai pas continué. Ce n’est qu’à la fin des années 1970, alors que j’avais 52 ans, que j’ai pu réessayer, en partie grâce à l’incitation à apprendre de nouvelles choses qui fait partie de la prise d’une année sabbatique. Cette fois, j’ai suivi des cours de planeur avec « Jake » Miller et des cours d’avion à moteur avec Field Morey. Field, le fils d’un pilote de l’ère Lindberg, était et est toujours un instructeur de vol de classe mondiale, et nous avons passé de nombreuses heures ensemble en tant qu’élève-pilote et instructeur. Et bien d’autres en tant qu’amis, y compris la fois en 1980, lorsque je l’ai accompagné en tant que copilote sur un vol record pour un avion monomoteur à travers l’Atlantique de Goose Bay, Labrador, à Rekjavik, Islande, puis à Prestwick, Ecosse. Nous savions que ce serait difficile car nous n’avions pas de réservoirs de carburant spéciaux. Ainsi, au bout de la piste de Goose Bay et après avoir été autorisés à décoller, nous avons coupé le moteur et rempli les réservoirs jusqu’à ce qu’après avoir ajouté plusieurs gallons d’essence, ils débordent littéralement. Après 8 heures et demie de vol, nous avons atterri à Rekjavik avec seulement 3 gallons de carburant, assez pour voler encore 10 minutes ! Mais nous avons battu le record précédent – de 17 minutes. Notre record tenu depuis près de 20 ans.

J’ai appris à voler avec des instruments avec Field, et je me souviens m’être réjoui avec lui quand « une seule goutte coulait » (de la sueur de mon visage). Un de mes étudiants en planeur – qui, comme moi, transpirait abondamment pendant l’instruction – est revenu de son premier vol en solo avec un grand sourire sur le visage, avec sa main sur le dos de sa chemise, et avec le commentaire « Regarde Oliver ; c’est sec ! » Apprendre à voler, c’est apprendre à surmonter la peur avec la connaissance. Cette même leçon s’applique à l’essai de nouvelles choses en science et à la vie en général. Je suis éternellement reconnaissant à Field de m’avoir aidé à l’apprendre et de m’avoir donné la joie de piloter des avions, qui continue encore après plus de 4000 heures de pilotage – par tous les temps.

Les approches dans les aéroports par temps nuageux sont effectuées à l’aide de deux aiguilles sur un cadran à partir desquelles le pilote peut déduire indirectement la position de l’avion ; si les aiguilles se croisent à angle droit, vous pouvez en déduire que vous êtes sur la poutre. Notre premier test de ciblage génique était également indirect, étant basé sur la recherche de bactériophages d’un type spécifique ; si nous trouvions les bactériophages, nous pourrions en déduire que le ciblage s’est produit. L’approche de l’instrument de l’avion et l’expérience de ciblage génétique ont toutes deux un moment de vérité. Lorsque l’avion sort des nuages, soit la piste est là, soit elle n’y est pas. De même, lorsque l’ADN d’une colonie cellulaire identifiée par le dosage indirect des bactériophages est testé directement (par Southern blot), soit le gène est altéré, soit il ne l’est pas. En 1985, lors d’une conférence Gordon au cours de laquelle j’ai décrit pour la première fois notre succès dans le ciblage génétique, j’ai dit au public comment je pensais à cette analogie avec l’avion tout en développant l’autoradiographie critique Southern blot. En présentant le résultat positif au public, j’ai dit « Et il y a la piste ! » Tous les autres orateurs de cette réunion ont accompagné leur diapositive de données critiques du commentaire « Et voilà ma piste ! »

Les travaux

L’ADN transporte les génomes des organismes et détermine également leurs processus vitaux. La capacité de modifier artificiellement l’ADN ouvre la voie à la fois à de nouvelles connaissances scientifiques et à de nouvelles méthodes de traitement pour diverses maladies. Parallèlement aux tentatives de recherche de méthodes de traitement des maladies sanguines héréditaires, Smithies a découvert qu’un gène responsable de la maladie pouvait être modifié. En 1986, Smithies et Mario Capecchi ont pu réaliser des modifications spécifiques dans les génomes de souris. En inactivant des gènes spécifiques, leurs fonctions pourraient être déterminées.

https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2007/smithies/facts/