25 Mai 1940 – Test de la pénicilline

25 Mai 1948 – Brevet de production en série de la pénicillineLa découverte de la pénicilline – Nouvelles connaissances après plus de 80 ans d’utilisation cliniqueAprès un peu plus de 80 ans d’utilisation clinique de la pénicilline, le monde peut constater que son impact a été immédiat et profond. En 1928, un événement fortuit dans le laboratoire londonien d’Alexander Fleming a changé le cours de la médecine. Cependant, la purification et la première utilisation clinique de la pénicilline prendraient plus d’une décennie. La coopération sans précédent entre les États-Unis et la Grande-Bretagne pour produire de la pénicilline a connu un succès incroyable en 1943. Ce succès a éclipsé les efforts de production de pénicilline pendant la Seconde Guerre mondiale en Europe, en particulier aux Pays-Bas. Les informations sur ces efforts, disponibles uniquement au cours des 10 à 15 dernières années, offrent de nouvelles perspectives sur l’histoire du premier antibiotique. Des chercheurs aux Pays-Bas ont produit de la pénicilline en utilisant leurs propres méthodes de production et l’ont commercialisée en 1946, ce qui a finalement augmenté l’offre de pénicilline et fait baisser le prix.Selon l’hématologue et biographe britannique Gwyn Macfarlane, la découverte de la pénicilline était « une série d’événements fortuits d’une improbabilité presque incroyable». Après un peu plus de 75 ans d’utilisation clinique, il est clair que l’impact initial de la pénicilline a été immédiat et profond. Sa détection a complètement changé le processus de découverte de médicaments, sa production à grande échelle a transformé l’industrie pharmaceutique et son utilisation clinique a changé à jamais la thérapie des maladies infectieuses. Le succès de la production de pénicilline en Grande-Bretagne et aux États-Unis a éclipsé le hasard de sa production et les efforts des autres nations pour la produire. Les informations sur la production de pénicilline en Europe pendant la Seconde Guerre mondiale, disponibles uniquement au cours des 10 à 15 dernières années, fournissent de nouvelles informations sur l’histoire de la pénicilline.L’aube de la chimiothérapie et le « Magic Bullet »Au début du 20e siècle, Paul Ehrlich a été le pionnier de la recherche d’un produit chimique qui tuerait un micro-organisme et laisserait l’hôte inchangé – la « solution miracle ». Ehrlich a également inventé le terme chimiothérapie :«Il doit y avoir une synthèse chimique planifiée : partir d’une substance chimique avec une activité reconnaissable, en faire des dérivés, puis essayer chacun de découvrir le degré de son activité et de son efficacité. C’est ce que nous appelons la chimiothérapie». Après des tests approfondis, il a trouvé un médicament actif contre la bactérie Treponema pallidum, qui cause la syphilis. L’introduction de ce médicament, l’arsphénamine (Salvarsan), et de son dérivé chimique néoarsphénamine (Neosalvarsan) en 1910 a inauguré une transformation complète du traitement de la syphilis et du concept de chimiothérapie. Malheureusement, malgré des recherches exhaustives, la promesse de plus de solutions miracles pour la thérapie microbienne est restée insaisissable. Pendant 20 ans, Salvarsan et Neosalvarsan ont été la seule chimiothérapie des infections bactériennes.La découverte d’Alexander FlemingUn événement fortuit dans un laboratoire de Londres en 1928 a changé le cours de la médecine. Alexander Fleming, bactériologiste à l’hôpital St. Mary’s, revenait de vacances lorsque, alors qu’il parlait à un collègue, il remarqua une zone autour d’un champignon envahissant sur une plaque de gélose dans laquelle la bactérie ne se développait pas. Après avoir isolé la moisissure et l’avoir identifiée comme appartenant au genre Penicillium, Fleming a obtenu un extrait de la moisissure, nommant son agent actif pénicilline. Il a déterminé que la pénicilline avait un effet antibactérien sur les staphylocoques et d’autres agents pathogènes à Gram positif.Fleming a publié ses découvertes en 1929. Cependant, ses efforts pour purifier le composé instable de l’extrait se sont avérés au-delà de ses capacités. Pendant une décennie, aucun progrès n’a été fait pour isoler la pénicilline en tant que composé thérapeutique. Pendant ce temps, Fleming a envoyé sa moisissure Penicillium à quiconque en faisait la demande dans l’espoir qu’ils pourraient isoler la pénicilline à des fins cliniques. Mais au début des années 1930, l’intérêt pour la réalisation de la vision de Paul Ehrlich de trouver la balle magique s’est estompé.

Découverte du Prontosil et des sulfamidesCette sombre vision de la chimiothérapie a commencé à changer lorsque Gerhard Domagk, pathologiste et bactériologiste allemand, a découvert une activité bactériologique dans un dérivé chimique de colorants à base d’huile appelé sulfamidochrysoïdine (également connu sous le nom de Prontosil). Ce composé avait une activité bactériologique chez les animaux, mais étrangement, aucune in vitro .Prontosil a eu un succès limité mais certain lorsqu’il a été utilisé pour traiter des patients atteints d’infections bactériennes, y compris le propre enfant de Domagk. Une société allemande a breveté le médicament et, finalement, Domagk a remporté un prix Nobel en 1939. Le paradoxe du succès in vivo de Prontosil mais de son manque de succès in vitro a été expliqué en 1935, lorsque des scientifiques français ont déterminé que seule une partie de Prontosil était active : le sulfanilamide. Chez les animaux, Prontosil a été métabolisé en sulfanilamide. En moins de 2 ans, la sulfanilamide et plusieurs sulfamides dérivés étaient sur le marché. Le succès de la sulfanilamide a changé le cynisme à propos de la chimiothérapie des bactéries.Isolement de la pénicilline à l’Université d’OxfordLe succès des sulfamides a suscité l’intérêt de trouver d’autres agents. À l’Université d’Oxford, Ernst Chain a trouvé l’article de Fleming de 1929 sur la pénicilline et a proposé à son superviseur, Howard Florey, d’essayer d’isoler le composé. Le prédécesseur de Florey, George Dreyer, avait écrit à Fleming plus tôt dans les années 1930 pour un échantillon de sa souche de Penicillium afin de la tester pour les bactériophages comme raison possible de l’activité antibactérienne (elle n’en avait aucune). Cependant, la souche avait été sauvée à Oxford. En 1939, Howard Florey a réuni une équipe, dont un expert en champignons, Norman Heatley, qui a travaillé sur la culture de Penicillium spp. en grandes quantités, et Chain, qui a réussi à purifier la pénicilline à partir d’un extrait de moisissure. Florey a supervisé les expériences sur les animaux. Le 25 mai 1939, le groupe injecte à 8 souris une souche virulente de Streptococcus puis injecte à 4 d’entre elles de la pénicilline ; les 4 autres souris ont été gardées comme témoins non traités. Tôt le lendemain matin, toutes les souris témoins étaient mortes ; toutes les souris traitées étaient encore en vie. Chain a qualifié les résultats de « miracle ». Les chercheurs ont publié leurs découvertes dans The Lancet en août 1940, décrivant la production, la purification et l’utilisation expérimentale de pénicilline suffisamment puissante pour protéger les animaux infectés par Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus et Clostridium septique.Après que l’équipe d’Oxford ait purifié suffisamment de pénicilline, elle a commencé à tester son efficacité clinique. En février 1941, la première personne à recevoir de la pénicilline était un policier d’Oxford qui présentait une infection grave avec des abcès dans tout le corps. L’administration de pénicilline a entraîné une amélioration surprenante de son état après 24 heures. Cependant, le maigre approvisionnement s’est épuisé avant que le policier ne puisse être complètement soigné et il est décédé quelques semaines plus tard. D’autres patients ont reçu le médicament avec beaucoup de succès. L’équipe d’Oxford a ensuite publié ses résultats cliniques. À l’époque, cependant, les sociétés pharmaceutiques britanniques n’étaient pas en mesure de produire en masse de la pénicilline en raison des engagements pris pendant la Seconde Guerre mondiale. Florey s’est alors tourné vers les États-Unis pour obtenir de l’aide.Pénicilline et implication des États-UnisEn juin 1941, Florey et Heatley se rendent aux États-Unis. Préoccupé par la sécurité de prendre une culture de la précieuse moisissure Penicillium dans un flacon qui pourrait être volé, Heatley a suggéré qu’ils enduisent leurs manteaux avec la souche Penicillium pour la sécurité pendant leur voyage. Ils sont finalement arrivés à Peoria, dans l’Illinois, pour rencontrer Charles Thom, le principal mycologue du département américain de l’Agriculture, et Andrew Jackson Moyer, directeur du Northern Research Laboratory du département. Thom a corrigé l’identification de la moisissure de Fleming à P. notatum ; il a été initialement identifié comme P. rubrum.Thom a également reconnu la rareté de cette souche de P. notatum car une seule autre souche dans sa collection de 1 000 souches de Penicillium produisait de la pénicilline. La souche qui a finalement été utilisée dans la production de masse était une troisième souche, P. chrysogenum, trouvé dans un cantaloup moisi sur un marché, qui produisait 6 fois plus de pénicilline que la souche de Fleming. Lorsqu’un composant du milieu utilisé par Heatley pour faire pousser la moisissure en Angleterre n’était pas disponible, AJ Moyer a suggéré d’utiliser de la liqueur de maïs, un déchet de la fabrication de la fécule de maïs qui était disponible en grande quantité dans le Midwest des États-Unis. Avec la liqueur de maïs, les enquêteurs ont produit des quantités exponentiellement plus importantes de pénicilline dans le filtrat de la moisissure que l’équipe d’Oxford n’avait jamais produites. Heatley est resté à Peoria pendant 6 mois pour travailler sur les méthodes de culture de Penicillium souches en grandes quantités. Florey s’est dirigé vers l’est pour intéresser le gouvernement américain et plusieurs sociétés pharmaceutiques à la production de pénicilline. Le gouvernement américain a repris toute la production de pénicilline lorsque les États-Unis sont entrés dans la Seconde Guerre mondiale. Des chercheurs de sociétés pharmaceutiques ont mis au point une nouvelle technique pour produire d’énormes quantités de Penicillium spp produisant de la pénicilline .: fermentation en cuve profonde. Ce processus a adapté un processus de fermentation effectué dans des plats d’hirondelle à des réservoirs profonds en faisant barboter de l’air dans le réservoir tout en l’agitant avec un agitateur électrique pour aérer et stimuler la croissance d’énormes quantités de moisissure. La coopération sans précédent entre les États-Unis et la Grande-Bretagne pour la production de pénicilline a été un succès incroyable. En 1941, les États-Unis ne disposaient pas d’un stock suffisant de pénicilline pour traiter un seul patient. À la fin de 1942, suffisamment de pénicilline était disponible pour traiter moins de 100 patients. En septembre 1943, cependant, le stock était suffisant pour satisfaire les demandes des forces armées alliées .Sensibilisation du public : le mythe FlemingAu début de 1942, Florey et Heatley retournèrent en Angleterre. En raison de la pénurie de fournitures de pénicilline en provenance des États-Unis, le groupe d’Oxford devait encore produire la majeure partie de la pénicilline qu’il testait et utilisait. En août 1942, Fleming obtint une partie de l’approvisionnement du groupe d’Oxford et traita avec succès un patient mourant de méningite streptococcique. Lorsque le patient a récupéré, la guérison a fait l’objet d’un article majeur dans le journal The Times en Grande-Bretagne, qui a nommé Oxford comme source de la pénicilline. Cependant, ni Florey ni Fleming n’ont été reconnus dans l’article, un oubli rapidement corrigé par le patron de Fleming, Sir Almroth Wright. Il a écrit une lettre au Times expliquant le travail de Fleming et a suggéré que Fleming méritait une «couronne de laurier». Fleming a joyeusement parlé à la presse.Le secret en temps de guerre en AngleterreLe gouvernement britannique s’est donné beaucoup de mal pour empêcher que les moyens de production de la pénicilline ne tombent entre les mains de l’ennemi. Cependant, des nouvelles sur la pénicilline ont fuité. Une société suisse (CIBA, Basal, Suisse) a écrit à Florey pour demander P. notatum. Soucieux de répondre, Florey a contacté le gouvernement britannique. Les agents ont tenté de retrouver où les cultures de Penicillium de Fleming avaient été distribuées. Fleming a écrit : « Au cours des 10 dernières années, j’ai envoyé un très grand nombre de cultures de Penicillium dans toutes sortes d’endroits, mais pour autant que je m’en souvienne, AUCUNE n’est allée en Allemagne ». Florey croyait que, sans la moisissure, personne en Allemagne ne pourrait produire de la pénicilline, même si sa publication avait fourni un «plan directeur» pour sa fabrication à petite échelle. Florey avait tort, et Fleming aussi.

Fleming avait envoyé une culture de souches de Penicillium au « Dr. H. Schmidt » en Allemagne dans les années 1930. Schmidt n’a pas réussi à faire pousser la souche, mais même si les Allemands n’avaient pas de souche viable, d’autres Européens en avaient.Production pendant la Seconde Guerre mondialeFrance

Quelqu’un à l’Institut Pasteur en France avait la souche de Fleming. En 1942, des efforts ont commencé à l’Institut Pasteur et à Rhône-Poulenc pour produire de la pénicilline. Finalement, les autorités allemandes l’ont découvert et, au début de 1944, les Allemands ont demandé aux Français leur P. notatum. On leur a donné une fausse souche qui ne produisait pas de pénicilline. Avec des approvisionnements limités, les Français ne produisaient que suffisamment de pénicilline pour traiter ≈ 30 patients avant la fin de la guerre.Les Pays-Bas

La situation aux Pays-Bas était différente. Le Centraalbureau voor Schimmelcultures (CBS) près d’Utrecht possédait la plus grande collection de champignons au monde. Une liste publiée de leurs souches en 1937 comprenait P. notatum. Une lettre trouvée à CBS montre qu’en février 1942, les nazis ont demandé à CBS d’envoyer leur souche de P. notatum au Dr Schmidt en Allemagne, mentionnant la pénicilline dans la lettre. CBS a dit aux Allemands qu’ils n’avaient pas la souche Fleming de P. notatum. En fait, ils l’ont fait. Dans les années 1930, Fleming avait envoyé sa souche à Johanna Westerdijk, la directrice de CBS. Westerdijk ne put refuser la demande allemande de leur souche de P. notatum mais leur envoya celle qui ne produisait pas de pénicilline.

Les efforts de production de pénicilline aux Pays-Bas sont passés à la clandestinité dans une entreprise de Delft, la Nederladsche Gist-en Spiritusfabriek (l’usine néerlandaise de levure et d’alcool, NG&SF). Après l’occupation allemande en 1940, NG&SF était encore autorisé à fonctionner. Parce que Delft n’a pas été bombardé pendant la guerre, les efforts de NG&SF n’ont pas été affectés. Au début de 1943, le directeur général de NG&SF, FG Waller, écrivit secrètement à Westerdijk à CBS, demandant toutes les souches de Penicillium qui produisaient de la pénicilline. En janvier 1944, Westerdijk a envoyé toutes les souches de Penicillium de CBS à NG&SF.Quatre rapports dans les dossiers NG&SF détaillent leurs efforts. Dans le premier rapport, les scientifiques de NG&SF ont testé 18 souches de Penicillium de CBS ; ils ont trouvé 1 souche avec la plus grande activité antibactérienne, qui a été codée P-6 et a été identifiée comme P. baculatum. Le deuxième rapport a expliqué comment les scientifiques de NG&SF ont ensuite isolé un extrait de P-6. Ils ont donné à la substance contenue dans l’extrait le nom de code Bacinol d’après l’espèce dont elle était dérivée et pour que les Allemands ne sachent pas ce qu’ils faisaient (Chiffre). Comme Waller l’a écrit, « Lorsque nous avons commencé à chercher, en 1943, une seule publication était disponible, celle de Fleming en 1929. C’est sur cette base que nous avons commencé nos recherches ». Les chercheurs du NG&SF ont alors reçu l’aide d’une source imprévue. En 1939, Andries Querido a été employé par NG&SF en tant que conseiller à temps partiel. En janvier 1943, cependant, ses origines juives limitaient ses visites. Lors de sa dernière visite à l’été 1944, Querido rencontra quelqu’un à la gare centrale d’Amsterdam qui lui remit un exemplaire du dernier Schweizerische Medizinische Wochenschrift (Swiss Medical Journal), qu’il transmit aux scientifiques du NG&SF. Le numéro de juin 1944 contenait un article entièrement consacré à la pénicilline, montrant les résultats obtenus par les Alliés, y compris des détails sur la croissance de la pénicilline dans l’extrait de corn steep, l’augmentation de la production de pénicilline, la mesure de la force par l’unité d’Oxford, les résultats de et des études humaines, et l’identification des bactéries connues pour être sensibles à la pénicilline.Une production à grande échelle serait difficile à faire et à garder secrète des Allemands, surtout avec un garde allemand sur place. Cependant, les scientifiques de NG&SF ont utilisé un stratagème évident pour tenir à distance le garde allemand, qui ne connaissait rien à la microbiologie : ils l’ont gardé ivre. « Nous avions un garde allemand dont le travail consistait à nous surveiller, mais il aimait le gin, alors nous nous sommes assurés qu’il en ait beaucoup. Il dormait la plupart des après-midi». Les scientifiques de NG&SF ont utilisé des bouteilles de lait pour cultiver de grandes quantités de Penicillium moule. De juillet 1944 à mars 1945, la production de Bacinol s’est poursuivie, comme détaillé dans le quatrième rapport. À la fin de la guerre, l’équipe NG&SF ne savait toujours pas si le bacinol était réellement de la pénicilline jusqu’à ce qu’ils le testent contre de la pénicilline d’Angleterre, prouvant qu’il s’agissait du même composé. NG&SF a commencé à commercialiser la pénicilline qu’ils produisaient en janvier 1946. Bien que le bâtiment d’origine où le Bacinol était produit ait été démoli, NG&SF a nommé un nouveau bâtiment en l’honneur de leurs efforts de la Seconde Guerre mondiale (Chiffre).

Les nazis ont finalement réussi à fabriquer de la pénicilline en octobre 1944. Cependant, les raids aériens alliés ont paralysé la production de masse de la drogue.BrevetsLa question d’un brevet pour la pénicilline a été un problème controversé dès le début. Chain pensait que l’obtention d’un brevet était essentielle. Florey et d’autres considéraient les brevets comme contraires à l’éthique pour un médicament aussi salvateur. En effet, la pénicilline remettait en question la notion fondamentale de brevet, considérant qu’il s’agissait d’un produit naturel fabriqué par un autre micro-organisme vivant. L’opinion dominante en Grande-Bretagne à l’époque était qu’un procédé pouvait être breveté, mais pas le produit chimique. Merck (New York, NY, USA) et Andrew Jackson Moyer ont chacun déposé des brevets sur le procédé de production de pénicilline sans opposition. Finalement, à la fin de la guerre, les scientifiques britanniques ont dû payer des redevances pour une découverte faite en Angleterre. La production de pénicilline à NG&SF s’est avérée être plus qu’un intérêt historique. Parce que NG&P. baculatum, et utilisaient leurs propres méthodes de production, ils n’étaient impliqués dans aucun conflit de brevets ; la commercialisation de leur pénicilline a finalement augmenté l’offre de pénicilline et fait baisser les prix.

Prix Nobel en 1945Les effets colossaux de la pénicilline ont conduit à l’attribution du prix Nobel de médecine et de physiologie en 1945 à Fleming, Chain et Florey. La pénicilline a été isolée d’autres micro-organismes, ce qui a conduit à un nouveau terme, les antibiotiques. En utilisant des techniques de découverte et de production similaires, les chercheurs ont découvert de nombreux autres antibiotiques dans les années 1940 et 1950 : streptomycine, chloramphénicol, érythromycine, vancomycine et autres.

ConclusionDes leçons peuvent être tirées des circonstances entourant la découverte de la pénicilline. La prise de contrôle réussie par le gouvernement américain de la production de pénicilline et la coopération sans précédent entre les sociétés pharmaceutiques (et les nations) devraient fortement encourager les partenariats public/privé alors que nous recherchons d’autres médicaments antimicrobiens efficaces. De plus, malgré leur valeur essentielle dans la médecine moderne, les antibiotiques sont également la seule classe de médicaments qui perdent leur efficacité avec une utilisation à grande échelle à mesure que les bactéries développent une résistance aux antibiotiques. Nous sommes maintenant aux prises avec des bactéries résistantes qui causent des infections pratiquement incurables. Les infections telles que celles qui surviennent après la transplantation et les interventions chirurgicales, causées par ces agents pathogènes hautement résistants aux antibiotiques, menacent tous les progrès de la médecine. Pourtant, les compagnies pharmaceutiques, certaines des mêmes entreprises qui ont aidé à développer la pénicilline ont presque abandonné leurs efforts pour découvrir de nouveaux antibiotiques, ne les trouvant plus économiquement valables. Le pipeline sec de nouveaux antibiotiques a conduit l’Infectieuse Diseases Society of America et d’autres à appeler à un engagement mondial pour le développement de nouveaux agents. Nous devons également gérer de façon experte les médicaments qui sont actuellement disponibles. La sérendipité remarquable impliquée dans la découverte de la pénicilline devrait nous rappeler que les nouveaux antibiotiques sont difficiles à trouver et, plus important encore, devrait nous rendre attentifs lors de l’utilisation de ces trésors médicaux limités

Culture à grande échelle                   En 1933, Ernst Boris Chain, biochimiste allemand qui a quitté l’Allemagne nazie pour la Grande-Bretagne, est recruté comme « lecteur » à l’université d’Oxford. Il s’intéresse alors à différents sujets, dont les lysosymes (agents du système immunitaire ayant la capacité de détruire la paroi des bactéries), dont Fleming était un des spécialistes. En 1939, quand il rejoint le laboratoire d’Howard Walter Florey pour travailler sur les agents antibactériens naturels, il est donc au fait des travaux du chercheur. C’est donc tout naturellement qu’il en vient à réexaminer le « cas » de la pénicilline. Grâce à une souche de « penicilium notatum » fournie par Fleming, il se lance dans une culture à grande échelle et parvient à isoler une petite quantité de pénicilline. C’est le chimiste Edward Abraham qui va la purifier en mettant en oeuvre une nouvelle technique, la chromatographie par adsorption. En 1940, un premier essai in vivo montre que la pénicilline permet de sauver des souris infectées par des streptocoques, bien que la concentration en pénicilline ne soit que de 1 %. « It looks like a miracle ! » écrit Ernst Chain en marge de son cahier de laboratoire.

L’équipe se hâte de publier ses résultats dans la revue « Lancet » du 24 août 1940 mais sans le retentissement qu’on pouvait légitimement en attendre. La Grande-Bretagne est en effet sous les bombes allemandes et redoute à tout moment une invasion. L’équipe entreprend néanmoins de tester la pénicilline chez l’homme. Et en dépit d’un premier échec chez un patient trop malade, les essais s’avèrent concluants. Pour aller plus loin, les chercheurs ont maintenant besoin de produire la pénicilline en plus grande quantité, ce qui se révèle très difficile en Grande-Bretagne pendant cette période de guerre. Florey et Hardley décident donc de quitter l’Angleterre pour les Etats-Unis. Et ils continuent à tester de nouvelles souches de « penicillium » dans l’espoir d’en découvrir une qui ait un meilleur rendement. C’est finalement une moisissure trouvée sur un melon qui permet de franchir un pas décisif en matière de rendement. Elle produit plus du double de la souche de Fleming.

Substance stratégiquePendant la guerre, les recherches sur la pénicilline, désormais considérée comme une substance stratégique, sont interdites de publication. Mais pour accélérer le passage à une production de masse qui s’inscrit désormais dans un effort de guerre, les laboratoires pharmaceutiques américains Merck et Pfizer sont mobilisés. La première usine est inaugurée par Pfizer en 1944, ce qui permet aux Alliés d’en disposer pour le débarquement de Normandie. Dès 1945, la production est suffisante pour lever les restrictions, et on la trouve en pharmacie. En cette même année 1945, Fleming, Florey et Chain reçoivent le prix Nobel de médecine pour « la découverte de la pénicilline et ses effets curatifs de nombreuses maladies infectieuses ».

Le 25 mai 1940, dans l’un des tests sur animaux les plus célèbres de l’histoire de la médecine, huit souris ont été inoculées avec une dose létale de streptocoques, puis quatre d’entre elles ont reçu une injection de pénicilline. Le lendemain, les quatre souris ayant reçu le streptocoque seul étaient mortes, les quatre ayant reçu la pénicilline étaient en bonne santé. Les scientifiques d’Oxford Howard Florey, Ernst Chain et Norman Heatley avaient relancé les travaux d’Alexander Fleming. Ils ont produit suffisamment d’antibiotique pour le tester en isolant le principe actif de ce que Fleming avait appelé le « jus de moisissure ». Dix ans auparavant, l’intérêt de Fleming s’était émoussé lorsqu’il avait constaté que la production de pénicilline était difficile, qu’elle était très instable, qu’elle n’avait aucun effet sur certaines bactéries (choléra, peste bubonique) et qu’elle ne fonctionnait pas chez les animaux lorsqu’elle était administrée par voie orale. »Le 25 mai 1948, Andrew J. Moyer obtient le brevet américain n° 2,443,989 pour une « méthode de production de pénicilline ». Il précisait que son invention pour la production de masse de pénicilline pouvait être utilisée par ou pour le gouvernement américain à ses fins sans que des redevances lui soient versées. Une usine commerciale utilisant son procédé a été ouvert en 1944 à Brooklyn, New York, et a produit suffisamment de doses de cet antibiotique à temps pour sauver la vie d’un grand nombre de blessés de guerre, non seulement au plus fort de la Seconde Guerre mondiale, mais aussi pendant la guerre de Corée. Sa méthode consistait en une fermentation à grande échelle, avec incubation de moisissures productrices de pénicilline dans un milieu nutritif aqueux composé de liqueur de suintement de maïs, de glucose et de nitrate de sodium. Ce procédé est encore utilisé aujourd’hui pour la production commerciale par fermentation de pénicilline et de divers autres antibiotiques. »

https://www.lesechos.fr/2010/07/pourquoi-fleming-na-pas-invente-la-penicilline-1086824

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5403050/

https://www.todayinsci.com/5/5_25.htm#death